Durante el corriente mes de diciembre de 2022 se cumple el primer trienio desde que los noticieros de todo el planeta, las redes sociales y los gabinetes de comunicación de los organismos sanitarios oficiales propalaron una noticia de alcance entonces insospechado. Se trataba del brote de una nueva infección con vocación epidémica surgida en una populosa ciudad china de más de 11 millones de habitantes: Wuhan, en la provincia de Hubei. Como es natural, la infección aún no tenía nombre oficial. Ni el microbio responsable.
Muy pronto se supo que el virus causal era un nuevo miembro de la conocida y numerosa familia Coronaviridae, provisionalmente bautizado nCoV-2019 (nuevo-coronavirus-año 2019). Una familia viral conocida porque algunos miembros, dos de los cuatro llamados coronavirus respiratorios endémicos (229E, NL63, OC43 y HKU1), estaban identificados por la ciencia desde los años sesenta del siglo XX.
Estos coronavirus causan el 5-30% de las infecciones respiratorias altas en niños y en jóvenes. Es decir, son los responsables de algunos de los numerosos y molestos catarros repetitivos cada estación otoño-invernal. Un hecho que puede repetirse en la misma temporada porque no dejan inmunidad duradera, aunque pueden generar cierto grado de inmunidad cruzada (el sistema inmune reconoce antígenos de virus emparentados que “llegaron” antes).
En 2002 y en 2012 aparecieron otros dos nuevos miembros de la familia coronada, denominados oficialmente SARS y MERS. Ambos fueron los responsables de sendas epidemias de alcance numérico limitado pues no afectaron a muchas personas, pero alcanzó a numerosos países (pandemias) y mostraron una tasa de mortalidad muy alta (10 y 37%). En suma, hasta diciembre de 2019 se conocían seis coronavirus asociados a enfermedad en los humanos.
Por otra parte, los veterinarios, ecólogos, virólogos y epidemiólogos chinos e internacionales estaban muy familiarizados desde muchos años antes con los coronavirus que colonizan e infectan a numerosas especies de animales, sobre todo a diferentes mamíferos. En especial, los murciélagos. Es decir, cuando estalló la epidemia (oficialmente en diciembre de 2009, si bien pudo empezar entre mediados de octubre y mediados de noviembre), la ciencia ya conocía muchos aspectos de la biografía de decenas de coronavirus animales, de los cuatro respiratorios humanos endémicos y de los dos zoonóticos epidémicos. Del virus nuevo, aún sin nombre oficial, no se sabía nada aunque su genoma fue publicitado en la red de Internet en apenas unas semanas.
Ahora, tres años después del inicio del desastre, es muy probable que todavía se ignoren muchos aspectos de este virus inusual, así como de la compleja infección multisistémica que genera. A pesar de que el nivel y la cuantía de información difundida sobre el patógeno (SARS-CoV-2, por Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus-2) y la enfermedad infecciosa multifacética que causa (Covid-19, por Coronavirus infectious disease-2019) es, en verdad, apabullante.
Sobre el disputado origen del virus
El virus iba expandiendo su radio de acción sin estridencias por la extensa y sobresaturada China (más de 1.400 millones de habitantes). Y, merced a los grandes nudos de comunicación aéreos y terrestres, hizo lo propio por el resto del planeta. Por otra parte, no fue muy difícil suponer su procedencia del mundo animal. Se pensó acertadamente que se trataba de una zoonosis. Otra más.
Casi de inmediato fueron implicadas algunas especies de murciélagos, en especial, los de nariz de herradura o Rhinolophus ferrumequinum, y otros (Figura 1) como animales reservorios y el origen más cercano del virus en el árbol filogenético.
En el desconcertante comienzo del brote epidémico se supuso que, además de los reservorios, podría haber animales intermediarios. Se citaron el pangolín malayo (Manis javanica) y otras especies. El pangolín es un raro y exótico animal desde la consideración de los habitantes de Occidente, pero es muy apreciado por los consumidores orientales hasta el punto de estar amenazado de extinción. También fueron implicados otros bichos como alguna especie de serpiente (la krait de muchas bandas de Taiwán o Bungarus multicinctus y la cobra china o Naja atra), si bien la opción de los ofidios no soportó el paso del tiempo. Incluso se ha propuesto una recombinación genómica entre el coronavirus de murciélago y el coronavirus del pangolín en la génesis del pandémico.
Pero también surgieron en paralelo voces negando el origen natural de la infección. Se culpó a la intervención humana por acción (síntesis del virus) o por omisión (fuga o escape de un laboratorio). La primera no parece fácil, aunque es posible mediante el ensamblaje genómico in vitro; la segunda opción (el escape o fuga) es más factible porque, lamentablemente, existen antecedentes en la historia de la investigación con virus de diversas especies (gripe, viruela, otros coronavirus). La cuestión, nada baladí por su dimensión ética y política, sigue todavía en litigio por más que las pruebas vayan a favor, de forma bastante contundente, del origen natural. Por el momento, no parece que el debate acabe de forma definitiva en uno u otro sentido.
Lo cierto es que, gracias al mecanismo de contagio por aerosoles y a que miles de sujetos infectados propagadores del virus estaban asintomáticos aun con cargas víricas elevadas, el mal atravesó las fronteras -por tierra, mar y aire- a una velocidad inusitada. Pero la transmisión por aerosoles y la existencia de infectados asintomáticos (sanos, pero muy contagiantes) no se conocían en las primeras etapas de la epidemia. Ambos hechos son de enorme importancia epidemiológica y han contribuido espectacularmente a la expansión del problema. El virus tardó apenas unas semanas en difundirse por China y por toda Asia, llegar a Europa (norte de Italia, Francia, Inglaterra, España), los Estados Unidos de América del Norte, Australia, Oceanía y África.
La magnitud y virulencia alcanzada por la epidemia obligó a la OMS a declarar el estado pandémico en marzo de 2020. Sucedió a los tres meses del comienzo en Wuhan, tal vez algo tarde. La respuesta algo retardada de la OMS, de excesiva prudencia, cabe ser relacionada con el recuerdo del fiasco de la pandemia de gripe A de 2009, aún vivo en la memoria de muchos. El brote de Wuhan, tal vez surgido y, sin duda, propulsado en el mercado de mariscos y animales vivos y muertos de Huanan, era ya, y sigue siendo hoy un asunto de alcance planetario.
Tiempo después (febrero 2022), dos artículos, uno en pre-impresión firmado por Worobey et al., luego publicado en Science, y el segundo también en pre-impresión de Pekar et al., reforzaron la hipótesis del mercado de mariscos como origen del brote. Aunque, para algunos, el mercado fue el lugar de difusión, pero no el origen real del brote.
Covid-19 es hoy, por derecho propio, una de las más grandes pandemias de la historia según el número de infectados (oficialmente, en diciembre de 2022, más de 600 millones de casos) y de muertos (en torno a 7 millones). Según la OMS y el periódico The Economist, la cifra oficial se debería multiplicar por un factor 3 o 5.
Esto nos permite decir que, en muy poco tiempo, Covid-19 se ha colocado, por mortalidad, en el puesto quinto o séptimo (según se valoren los datos definitivos) entre las veinte pandemias más graves de nuestra Era. Es decir, empezando a contar desde la epidemia (probable viruela mayor) coetánea del filósofo y emperador Marco Aurelio y su médico Claudio Galeno (inicio en el año 164/165 d. C.) y acabando en la pandemia de gripe porcina-humana de 2009 (Figura 2).
Naturalmente, las consecuencias sociales, sanitarias, políticas y económicas de Covid-19 se hicieron notar de inmediato. Aunque, en el otro lado de los acontecimientos, la hecatombe era y sigue siendo negada por algunos políticos de rango internacional, artistas famosos, médicos y científicos disidentes y miles de particulares de todos los rincones del planeta.
El afán mutante venía de fábrica
El ser humano, al menos algunos, no parece dispuesto a cambiar sus ideas respecto a este asunto (que la pandemia es de origen zoonótico natural) ni tampoco en relación con otros (la eficacia y conveniencia de las vacunas en general, la redondez de la Tierra, el cambio climático). A pesar de las contundentes evidencias científicas que avalan los hechos. Sin embargo, el coronavirus pandémico vigente, ajeno a las cosas de la especie Homo sapiens sapiens, cumple a rajatabla un mandato genético escrito en las letras (nucleótidos) de su genoma: la necesidad de mutar para sobrevivir. Sobrevivir es una expresión metafórica porque, en lo que alcanzamos a saber, un virus no es un ser vivo, aunque lleven una especie de vida prestada. El coronavirus pandémico es una nanovesícula de un tamaño entre 60 y 140 nm o, si se prefiere, una estructura fisicoquímica cuya envoltura alberga una única y larga cadena de ácido ribonucleico (ARN). El genoma del SARS-CoV-2 es grande, uno de los mayores entre los virus de su clase, porque suma cerca de 30.000 nucleótidos (en concreto, 29,9 kb, mientras los genomas SARS y MERS miden 27.9 kb and 30.1 kb, respectivamente).
En cuanto a la propiedad de mutar, que puede superar en un millón de veces a la de sus hospedadores, se expresa de diversos modos: mediante sustituciones de nucleótidos al azar, por integración de segmentos genómicos (inserciones) o a través de pérdidas de uno o varios nucleótidos (deleciones). Las sustituciones son cuatro veces más frecuentes que las inserciones/deleciones (indels). Como es bien sabido, el fenómeno es inherente a los virus en general y, en especial, a los virus ARN que mutan en un rango mayor que los virus ADN.
Pero también se debe tener en cuenta otra vía: la de intercambiar segmentos genómicos entre dos virus distintos tras encontrarse en la misma célula parasitada por ambos. Es decir, la recombinación genética, un mecanismo evolutivo muy conocido en el mundo de los virus gripales, y también en los coronavirus animales y humanos (sin ir más lejos, los coronavirus respiratorios son virus recombinantes). No obstante, existen muchos aspectos aún desconocidos del proceso recombinante y del reordenamiento de genes.
El coronavirus pandémico vigente surgió ya mutado cuando irrumpió en el árbol respiratorio del ser humano. Ha ido acumulando cambios para conformar un consorcio de mutaciones en continua renovación. Lo hizo antes (el hecho de mutar) entre los murciélagos, donde cambió su estructura genómica y se recombinó al azar como norma habitual de conducta (está ocurriendo ahora mismo en alguna cueva remota de China, Laos o allá donde el hábitat sea apropiado para la existencia de los quirópteros).
En algún momento evolutivo, los cambios genómicos le permitieron utilizar una de las proteínas de la membrana viral, la famosa proteína S o Spike (espiga o pico) de la corona (la imagen viral por microscopía electrónica) que le da nombre a la familia coronada, para unirse a ciertos receptores de la membrana plasmática presentes en casi todas las células humanas y de algunos animales.
El receptor más conocido y utilizado por el virus es el ACE-2 (Angiotensin Converting Enzime-2), la enzima de amplia distribución tisular esencial del sistema renina-angiotensina-aldosterona que mantiene la homeostasis del sistema cardiovascular regulando la presión arterial. Pero, además de ACE-2, hay otros receptores, correceptores y varios factores (recordemos la proteasa dependiente de serina TMPRSS2 y la furina) que pueden intervenir en la unión y en la entrada del coronavirus en la célula hospedadora con el fin de fabricar miles de copias de sí (viriones) en cada célula infectada.
En resumen, los cambios mutacionales y las recombinaciones genómicas del virus en el mundo animal le permitieron hacer el salto evolutivo desde algunas especies de murciélagos a los seres humanos.
En este sentido, Covid-19 es un ejemplo más de zoonosis, es decir, de enfermedad de origen animal que afecta al humano y que, como es sabido, suponen en torno al 75% de todas las infecciones humanas (CDC). Este es un fenómeno eco-epidemiológico que no se debería pasar por alto nunca más porque las amenazas de nuevas epidemias no han acabado. Los humanos compartimos planeta con muchos animales, cuyos territorios hemos invadido sin pudor ni sentido común.
Desde el punto de vista epidemiológico podemos decir, parafraseando a Publio Terencio Afro (185-159 a. C.), que nada de lo que afecta a los animales, en especial las infecciones, nos debería ser ajeno.
Mutar es evolucionar
Los virus no piensan ni están influidos por condicionantes morales o éticos. Por tanto, no deciden infectar, dañar y, en no pocas ocasiones, matar al hospedador, sea un pangolín, un cerdo, un pato azulón, un murciélago de herradura o un cantante de rock. Es el azar quien marca la vereda para seguir en el viaje de la evolución. Pero hay factores que contribuyen.
De tal modo que, cuando las condiciones son favorables, los virus pueden encontrar nuevos hospedadores. Así ocurre, por ejemplo, con la gripe que implica a cerdos, aves y humanos; o con la viruela animal, el ébola, el dengue, el virus Crimea-Congo y multitud de especies más.
Los virus también se topan con nuevas vías de contagio no previstas de antemano mientras permanecen, durante miles de años, cohabitando en el mundo animal. Así ocurrió con el VIH: tras el salto de especie del SIV del chimpancé al humano, mutó a VIH y utilizó la vía sexual, primero en África (por vía hetero) y luego en Occidente mediante la explosión del contagio homosexual.
En su viaje interhumanos por el planeta el VIH se encontró con la vía parenteral a través de las jeringuillas de la drogadicción, los factores de coagulación de la hemofilia, las transfusiones de sangre contaminada y, en mucha menor medida, algún trasplante de órganos.
Los ejemplos son interminables: sirvan la presencia del material genético del virus Ébola en el semen de pacientes infectados hasta 9 meses antes, con posibilidad de contagio sexual, o del poxvirus animal en algunos sujetos afectados por la viruela atribuida al mono, ahora denominada por la OMS, en inglés, Mpox.
Por su parte, los animales hospedadores, de forma natural (mediante la respuesta inmune individual y el incremento de la inmunidad colectiva) o artificial (las vacunas y los tratamientos, en el caso del mamífero humano), tratan de contrarrestar la agresión viral.
Siguiendo la ley de acción-reacción, la réplica inmunitaria del hospedador puede condicionar cambios virales por presión selectiva que permiten al invasor aumentar su capacidad de contagio, o su tasa y velocidad de replicación, o eludir las defensas naturales o artificiales. Es la razón de las variantes virales.
El SARS-CoV-2 original nacido en Wuhan desarrolló una mutación (D614G, sustitución de G por D, es decir, del aminoácido aspartato por glicina) recién llegado. Ocurrió tras el primer contacto con los humanos europeos. D614G se encuentra en el segmento genómico SD1/SD2, en la vecindad del denominado sitio de escisión de la furina (FCS, Furin Cleavage Site).
El cambio supuso un incremento de la afinidad del virus por ACE-2 y una mejor eficiencia de entrada en la célula. Un hecho que, a partir de febrero de 2020, permitió al SARS-VoV-2/D614G difundirse con suma facilidad por el planeta. Se convirtió en el linaje dominante. Por poco tiempo.
De una sola mutación de interés científico se pasó, casi de inmediato, a varias (entre diez y quince) dentro de la espiga S y en otros sitios más alejados del genoma (segmento ORF1/a, proteínas estructurales, proteínas accesorias). Así fueron surgiendo las denominadas variantes virales, las variantes de preocupación (VOC, Variants Of Concern) y las variantes de interés (VOI). En medio del confuso mundo terminológico (sistemas Gisaid, Pango y Nextstrain) hubo que acogerse (decisión de la OMS) al alfabeto griego de 24 letras para denominar a los nuevos egresados con el fin de homogenizar la cada vez más compleja terminología. Y, de paso, para evitar los estigmas geográficos (el virus chino, las variantes británica, brasileña o sudafricana). Así empezó el baile de las VOC Alfa, Beta, Gamma y Delta, además de las numerosas VOI.
Sin considerar, de momento, las recombinaciones cuya presencia en la bibliografía referida al SARS-CoV-2, no a otros coronavirus, era muy modesta entonces (en la actualidad es incuestionable su papel protagónico). Tal vez convenga decir que en la terminología o nomenclatura Pango, un virus recombinante comienza siempre por el prefijo X.
Merced a la aparición progresiva de dos sustituciones (N501Y, P681H) y una deleción (H69/70) la VOC Alfa dominó el escenario mundial al sumar la capacidad de propagarse entre los afectados con mayor facilidad que la cepa original de Wuhan y que la D614G. También contribuyó el poder de eludir, en parte, la inmunidad natural generada por las variantes previas.
Por otra parte, desde el punto de vista epidemiológico, el número de infectados a nivel planetario todavía no era global, aunque iba creciendo como la espuma. Además, no había vacunas de uso generalizado pues empezaron a ser usadas en Inglaterra y en los Estados Unidos en diciembre de 2020. La tasa de vacunación global era todavía muy baja.
A la VOC Alfa le siguieron las VOC Beta y Gamma, con características genómicas y funcionales algo diferentes y definidas por cierto tropismo regional (Sudáfrica y Brasil, fundamentalmente). Estas dos VOC no supusieron un daño masivo y quedaron para la historia de la pandemia hasta el punto de que la agencia europea ECDC las acoge en el apartado de variantes desescaladas.
La VOC Delta era la cuarta entre las cinco VOC aceptadas por la OMS. Ahora, la ECDC también la considera una variante desescalada. Delta fue descrita en la India a finales de 2021. Incorporó, entre otras 23 mutaciones, la sustitución L452R en la espiga, manteniendo D614G y P681R (pero R, o arginina, en lugar de H, o histidina, como ocurre en la VOC Alfa).
La variante Delta fue más agresiva que Alfa y demostró una mayor capacidad de evasión inmune. Hizo mucho daño a la humanidad, con cifras de infectados, ingresados y fallecidos realmente aterradoras.
Y en estas llegó la quinta VOC: Ómicron. Pero no es una sola variante, sino una verdadera saga de subvariantes emparentadas que domina el escenario mundial desde hace un año. Ómicron guardaba sorpresas inimaginables. La primera variante de la saga pudo surgir probablemente en marzo de 2021, pero fue detectada en Sudáfrica en noviembre de 2021. Fue aceptada oficialmente por la OMS apenas dos días después.
Su gestación evolutiva pudo ocurrir durante meses en un sujeto inmunodeprimido, tal vez un paciente infectado por el VIH y sin tratamiento antirretroviral, es decir, carente de capacidad de respuesta inmunológica celular (deficiencia de linfocitos CD4 helper) favorecedora de la aparición de mutaciones del SARS-CoV-2.
Pero no se puede descartar la participación de un roedor, posiblemente miembro de la numerosísima familia de los ratones, infectados en la naturaleza desde los murciélagos o, lo más probable, a partir de los humanos, como ya se demostró con los visones de Dinamarca y los ciervos de cola blanca de algunos estados americanos. Un hecho en el contexto del viaje evolutivo que propició los cambios genéticos en el virus zoonótico.
Sea como fuere, el nacimiento de Ómicron fue un parto triple (subvariantes BA.1, BA.2 y B.3). La subvariante BA.3 desapareció de inmediato, sin dejar secuelas. BA.1 predominó por poco tiempo. BA.2 se hizo la dueña del terreno epidemiológico. Sin saber nadie que ya estaban surgiendo los sublinajes BA.4 y BA.5, descendientes directos de BA.2, una subvariante que está demostrando ser una verdadera fábrica de descendientes tras ir incorporando ciertas mutaciones claves (entre tres y nueve) y alguna recombinación genómica que inauguró una nueva denominación cuya primera letra es X, como está dicho.
La extensión geográfica y el dominio epidemiológico y clínico de BA.2, BA.4 y BA.5, con su plétora de sublinajes, fue casi absoluta en poco tiempo a partir de finales del 2021. El asunto era bastante más complejo debido a la notable variabilidad geográfica con dominio de unas subvariantes sobre otras, según en qué sitio se detectara.
Aunque con un punto común: la dictadura casi absoluta de la saga Ómicron, es decir, el dominio de una familia, no de un solo individuo como en tiempos de las VOCs D614G, Alfa, Beta, Gamma y Delta.
Un dato genómico muy interesante es que Ómicron muestra un comportamiento mutante que le acerca cada vez más al propio de otros virus de su mismo género (sarbecovirus) dentro de la amplia familia Coronaviridae. Por ejemplo, SARS-CoV-1 (humano) y RaTG13, BANAL.52 y BtKY72 (murciélagos). Un fenómeno relacionado con la aparición convergente de cambios mutacionales en lugares fuera de la espiga. Por ejemplo, en nsp14, en la nucleoproteína N y en nsp5, como evidencia, que asumimos hace unos meses, de que hay vida más allá de la espiga S.
Una asamblea de mutantes
En la actualidad, cumplido un trienio pandémico, el panorama de mutaciones es sencillamente espectacular. Ómicron ha generado, hasta ahora, centenares de sublinajes distintos (más de 500). Ya no se habla de la variante de preocupación, sino de la nube, el enjambre o la sopa de subvariantes (Figura 3). Se caracteriza por acoger sublinajes con una numerosa cuantía de mutaciones (hasta nueve sumadas a las ya existentes) que perfilan numerosos sublinajes y, como está dicho, con una distribución geográfica muy dispar. Pero no es del todo incorrecto resumir como Ómicron en trabajos divulgativos a efectos de simplificar el engorro. Si bien lo científicamente adecuado es especificar cuál de las subvariantes predomina en un lugar y un momento determinado.
En este sentido, las más extendidas son las subvariantes que descienden directamente de BA.2 (BA.2.75 con sus numerosas descendientes y las recombinantes XBB) (Figura 3, arriba) o las que provienen de sus dos otras herederas, BA.4 y BA.5 (BQ.1, BQ.1.1, y muchas otras) (Figura 3, abajo).
Hasta la primavera de 2022 dominó la evolución convergente de las mutaciones de la proteína espiga en los residuos K417, L452, E484, N501 y P681 que originaron las VOCs (Alfa, Beta, Gamma y Delta). Desde entonces, y durante el resto de 2022 con la llegada de Ómicron y familia, la evolución convergente ha puesto en escena diferentes linajes al incorporar un grupo añadido de mutaciones en otros diferentes residuos de aminoácidos (R346, K444, N450, N460, F486, F490, Q493 y S494). Estas combinaciones, debidas a la presión selectiva causada por la inmunidad secundaria a las infecciones naturales y a la vacunación masiva, muestran una mayor aptitud física. Es decir, son más competentes en el sentido darwiniano del concepto de adaptación selectiva.
La consecuencia más llamativa y lamentable es el fracaso de todos los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la espiga S (entre otros, bebtelovimab y cilgavimab). Un hecho que obliga a plantear el uso de suero de convalecientes, abundante en anticuerpos policlonales, en lugar de los monoclonales sintéticos, muy caros e ineficaces (Vide el apartado El tratamiento antiviral: mucho ruido y escasas nueces).
Por otra parte, no se debe pasar por alto un hecho importante: solo se dispone de información oficial de los países y regiones que hacen secuenciación continua y la publican periódicamente para el conocimiento y uso general.
El panorama genómico y epidemiológico real del planeta no lo conoce nadie a estas alturas de la pandemia no acabada aún, a pesar ser oficialmente clausurada en los Estados Unidos en septiembre de 2022 con criterios políticos y económicos, pero no científicos. Otros países siguen la misma senda. La OMS no se ha pronunciado aún al respecto, si bien vislumbra la cercanía del momento final.
Además del virus, han cambiado sus circunstancias
Por circunstancias que atañen al virus, y al ser humano, entendemos la repercusión epidemiológica y clínica. En cuanto a la primera, ya se ha dicho, aunque desconozcamos los datos reales, la alta capacidad de contagio de la saga Ómicron. Respecto a la segunda, al menos son dos las consecuencias más importantes de la madeja mutacional: el cambio del perfil clínico y la inoperancia de ciertos tratamientos. Tratamos ahora solo el primer aspecto.
A pesar de su gran capacidad de contagio y difusión, probablemente no superado por ninguna otra infección conocida (incluido el sarampión), ómicron ha modificado totalmente el panorama clínico y el pronóstico de la infección. Hay muchos contagios, pero de menor gravedad.
Se refleja en menos infecciones graves (neumonías), menos ingresos hospitalarios y en UCI y, lo mejor de todo, menos mortalidad. Aunque, mientras se está escribiendo este artículo, los datos en algunas zonas de Asia, Australia, Europa y los Estados Unidos están emporando. Prudencia, que ya hemos errado bastantes veces.
El hecho incuestionable referido antes (difusión) se traduce en el número espectacular de casos. Se calcula que el 95% de la población de los Estados Unidos se ha infectado. La OMS asegura que el 90% de la población mundial ha tenido contacto con el virus.
Los millones de vacunados y reforzados hacen pensar en la posibilidad de que el futuro del coronavirus, si no aparece otra VOC con afán letal (algo que no se puede descartar en absoluto todavía), sea muy parecido al de los clásicos coronavirus respiratorios: infecciones respiratorias agudas en otoño e invierno, con algún caso de neumonía y la posibilidad de que ocurran complicaciones con mala evolución en algunas personas mayores, en los sujetos inmunodeprimidos o en quienes tienen factores de riesgo o comorbilidades. Pero este es el enfoque respiratorio, no sistémico.
En este supuesto escenario, la infección por el SARS-CoV-2 sería otra infección respiratoria estacional más. No se puede pasar por alto que Covid-19 es, en esencia, una enfermedad sistémica aunque tenga predominio respiratorio y/o intestinal. El virus tiene capacidad de dañar órganos nobles (cerebro, corazón, riñones, células mieloides y linfoides) de forma aguda y, sobre todo crónica (Covid-19 prolongado, secuelas post-Covid), además de su demostrada y grave capacidad de lesionar el endotelio vascular con consecuencias muy serias (trombosis, embolismos, infartos, ictus) derivadas del compromiso del complejo sistema de coagulación.
Nadie sabe cuál será el futuro de miles de pacientes (millones a nivel planetario) que sufren actualmente secuelas neurológicas (más frecuentes con las variantes previas a Ómicron). ¿Será Covid-19 el estímulo para un incremento futuro de demencias tipo Alzheimer debido a la pérdida de sustancia gris en determinadas áreas corticales, conectadas directamente con la corteza gustativa y olfatoria?
El SARS-CoV-2 infecta a los linfocitos y provoca apoptosis celular. Se ha propuesto una acción desreguladora acumulativa por el daño directo de algunas células T reguladoras (CD8) que terminarían exhaustas tras repetidas infecciones, con repercusión secundaria en los linfocitos B de memoria que inducirían autoinmunidad.
En tal supuesto, la infección estacional no sería un simple catarro sino un factor de riesgo de inmunosupresión y de autoinmunidad. Es, sin duda, un fenómeno complejo. Y muy polémico. Se ha dado en llamar efecto Leonardi en honor de su proponente, el inmunólogo californiano Anthony Leonardi, diana de muchos dardos en Twitter. En cualquier caso, parece que, a la hora de hacer predicciones, siempre inciertas, la cordura debería marcar el ritmo de los hechos. Y aceptar con humildad que todavía se ignoran bastantes cosas sobre el coronavirus pandémico y sus múltiples circunstancias.
La eficacia y deficiencias de las vacunas actuales
La pandemia desencadenó una respuesta inmediata de la industria farmacéutica y de los gobiernos de varios países. Se espolearon numerosos programas de desarrollo de vacunas contra el nuevo coronavirus reflejados en más de 120 ensayos en marcha. Un aspecto espectacular y favorable para el hospedador humano es la demostrada eficacia (ensayos clínicos) y eficiencia (vida real) de las vacunas de las plataformas mRNA (Figura 4), por encima del 95%, producidas por Moderna y Pfizer. La tecnología mRNA no surgió de la nada: tiene un ilustre pasado y un esperanzador futuro en patología infecciosa, oncología, enfermedades raras de rango genético y degenerativas (Nature Portfolio).
La aplicación masiva de los programas de vacunación en dos dosis, con refuerzo posterior (boosters) con una o dos dosis, sumado al incremento global del número de infecciones naturales y al fenómeno denominado inmunidad híbrida (infecciones en vacunados) ha ayudado a cambiar el panorama.
La agencia europea de medicamentos (EMA) propone usar la vacuna bivalente en vacunación primaria. Es un hecho contrastado que va más allá de la eficaces medidas no farmacológicas de prevención (mascarillas, control de la concentración de CO2, ventilación de recintos, filtros HEPA, evitar las aglomeraciones, etcétera). Pero, como en otros asuntos, las diferencias entre los países son muy notables.
Se calcula que todavía hay 2.400 millones de personas sin vacunar (es decir, no han recibido ni una sola dosis de vacuna).
Las vacunas se han adaptado a las peculiaridades y efectos de las últimas variantes. En el momento presente (diciembre de 2022), la estrategia adoptada, al menos en muchos países desarrollados de Occidente, es reforzar con dos dosis espaciadas de vacunas mRNA modificadas para enfrentarse a las variantes BA.4/BA.5 (50% de dosis de la cepa Wuhan y 50% de la ómicron).
La eficacia total, estimada por la respuesta de los anticuerpos neutralizantes, es notablemente menor frente algunas de las subvariantes de la sopa de sublinajes (por ejemplo, BQ.1, BQ.1.1, XBB) imperante en algunos lugares. No obstante, se recomienda reforzar con las vacunas adaptadas (bivalentes) para contrarrestar la gravedad de la infección, aunque no sea tan eficaz para evitar el contagio. Sobre todo, en ancianos y en inmunodeprimidos. Y seguirán los niños.
Los próximos meses/años marcarán muy probablemente la conducta a seguir en cuanto al tipo de plataforma vacunal (mRNA, partículas virales, adenovirus modificados, panvacunas), la pauta (dosis, calendario) y el grupo humano receptor (¿niños y jóvenes?, ancianos inmunosenescentes, sujetos inmunodeprimidos, sujetos vacunados sin respuesta adecuada).
La aparición en el mercado de las plataformas que inducen in situ la inmunidad mucosa (vacunas intranasales) (Science Immunology, 21 julio 2022) será un importante paso hacia adelante a la hora de prevenir la infección (el contagio), si bien no todas las noticias referidas a este asunto son buenas (Nature, 3 nov 2022).
El tratamiento antiviral: mucho ruido y escasas nueces
Si hace tres años alguien le hubiera preguntado a un clínico con amplia experiencia en el tratamiento de los pacientes con VIH, hepatitis C y otras infecciones sobre el desarrollo de fármacos antivíricos contra el SARS-CoV-2, no habría dudado, supongo, en contestar que llegarían diversos medicamentos eficaces más pronto que tarde. La realidad ha sido muy diferente. Es incuestionable la escasez de medicamentos que actúan directamente contra el coronavirus.
Un hecho muy destacable comparado al enorme desarrollo de la virología evolutiva, el conocimiento del ciclo celular y de la patogenia viral, el desarrollo y seguimiento de las variantes, la epidemiología de la infección, las formas clínicas y evolutivas de Covid-19, el diagnóstico de laboratorio y el seguimiento hematológico, bioquímico e inmunitario de los infectados, la vacunología y las medidas de prevención en general.
A la luz de lo recomendado en las guías oficiales como las del CDC de Atlanta, la del NIH o la del Ministerio de Sanidad español (datos no actualizados), se puede asegurar que, de todas las opciones ensayadas y propuestas hasta ahora, solo cabe recurrir a unos cuantos fármacos antivíricos utilizados según el grado de afectación: moderado, grave o muy grave, y en medio de distintos escenarios clínicos (comunidad y hospital).
Por otra parte, además de los esteroides, el tratamiento sintomático, el aporte de oxígeno, las pautas adecuadas de anticoagulación, el tratamiento de las complicaciones infecciosas o de otro tipo asociadas al coronavirus o bien evolutivas, se impone el uso sensato de antivíricos (remdesivir, nirmatrelvir reforzado con ritonavir, molnupiravir) y de anticuerpos monoclonales inhibidores de la IL-6 (tocilimib, tocilizumab, sarilumab), inhibidores de la Janus kinasa (baricitinib, tofacitinib) y otros, solos o asociados (combo). Naturalmente, el tratamiento del sujeto no ingresado difiere del paciente que precisa ingreso hospitalario y, en este supuesto, del grado de afectación y del compromiso respiratorio y cardiovascular.
En cuanto a las limitaciones de la terapia antiviral, conviene no olvidar que, desde la óptica global, los tratamientos antivirales e inmunomoduladores, caros y escasos, no están al alcance de todos los bolsillos. Tampoco se debe pasar por alto la posibilidad de que aparezcan resistencias farmacológicas (Remdesivir) en inmunodeprimidos, o de que haya un rebrote de la enfermedad tras suspender el tratamiento farmacológico (Paxlovid) aunque solo ocurra en el 1% de los casos, o que haya contraindicación en su uso por la interacción del ritonavir con el sistema citocromo hepático P450-3A (CYP3A), un hecho muy familiar para los infectólogos con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.
Finalmente, como se dijo antes, se debe tener en cuenta la ineficacia de los anticuerpos monoclonales frente a las últimas versiones de Ómicron que, en el caso de bebtelovimab, ha obligado a suspender su uso en los Estados Unidos. Una carta breve y muy jugosa de un grupo japonés publicada en el New England Journal of Medicine (7 diciembre 2022), demuestra la falta de respuesta a diversos monoclonales de síntesis (solos y combinados) de las subvariantes BQ.1.1 (descendiente de BA.5, a su vez descendiente de BA.2) y de la recombinante XBB (descendiente de BA.2) (Figura 3).
Sin embargo, existe una adecuada respuesta a remdesivir y molnupiravir (ambos inhibidores de la RNA polimerasa dependiente de RNA/RdRp del SARS-CoV-2) y a nirmatrelvir (inhibidor de la proteasa principal) in vitro (modelo celular con células VeroE6 expresando ACE-2 y TMPRSS2).
Conclusión
La pandemia de coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) surgió oficialmente para la historia el último trimestre del año 2019 (entre octubre y diciembre). Ocurrió en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei (China). En concreto, en uno de sus mercados (Huanan) abarrotado de animales vivos y muertos, y también de personas (los primeros casos reconocidos).
Pero no está absolutamente descartado que, previo al brote de Huanan, ocurriera un escape o fuga, cabe suponer que involuntario, desde un laboratorio cercano especializado en el estudio de coronavirus. Desde Wuhan, que es un gran nudo de comunicaciones aéreas y terrestres, el brote infeccioso se diseminó en pocas semanas por todo el país, por otros países de Asia y por el planeta. El fenómeno epidemiológico se vio facilitado porque el coronavirus se transmite por aerosoles al hablar, reír, cantar, estornudar y toser. Un hecho crucial entonces desconocido.
En marzo de 2020 la OMS declaró el estado de pandemia. La epidemia creció a velocidad de vértigo originando en el planeta un caos social, sanitario, económico y político.
En este trienio (diciembre 2019-diciembre 2022), se ha avanzado de forma espectacular en el conocimiento de diversas facetas relacionadas con el virus y sus numerosas circunstancias: el origen zoonótico; la compleja patogenia y el ciclo de vida intracelular; la evolución del genoma viral con la génesis de múltiples mutaciones y recombinaciones genómicas; la epidemiología; el diagnóstico de laboratorio mediante pruebas antigénicas rápidas y métodos genéticos; la presentación clínica heterogénea (asintomáticos, oligosintomáticos, infección moderada, grave y muy grave); y la incierta evolución (Covid prolongado y secuelas).
Sin embargo, el aspecto terapéutico, en especial el relacionado con los medicamentos antivíricos bloqueantes de la adhesión, entrada y del ciclo intracelular del virus, es el capítulo menos desarrollado. Una frustración para muchos médicos asistenciales. No obstante, se han logrado buenos avances en el tratamiento integral de la infección sistémica de predominio respiratorio y digestivo.
Un fenómeno evolutivo y epidemiológico de enorme interés científico es que, a lo largo de su tránsito por el hospedador humano, el coronavirus zoonótico procedente de los murciélagos ha mutado de forma espectacular.
El acúmulo de cambios mutacionales (en forma de sustituciones, inserciones, deleciones de aminoácidos), con o sin recombinación genómica asociada -es decir, con el intercambio de segmentos genómicos de dos cepas del virus diferentes que se encuentran en una misma célula hospedadora- ha producido verdaderas familias de mutantes (la más importante es la prolífica saga Ómicron).
En el momento presente, las subvariantes (BQ.1, BQ.1.1, XBB y otras) nacidas de variantes previas (sublinaje BA.2 y sus descendientes directas BA.4 y BA.5) dominan el escenario mundial con una distribución geográfica muy heterogénea. Una sola variante no domina todo el planeta. Son las descendientes quienes se reparten los territorios. Por ahora.
Las mutaciones y recombinaciones genómicas son los mecanismos usados por los virus para contrarrestar la presión en su contra provocada por la inmunidad natural y las vacunas. Estos cambios han permitido al virus difundirse con mayor eficiencia y evadir la inmunidad. Además de soportar el efecto bloqueante de los carísimos anticuerpos monoclonales.
Fracaso, pero también puede haber supuesto una presión selectiva (puro darwinismo evolutivo) sobre el virus favoreciendo la aparición de nuevas mutaciones agrupadas en la sopa de subvariantes. Lo cual ha obligado a adaptar las hasta ahora eficaces y eficientes vacunas, sobre todo de las plataformas mRNA, que cubren a las nuevas subvariantes. Son los modelos de vacunas bivalentes con la espiga S de la cepa original y BA.4/BA.5 utilizadas como dosis de refuerzo.
En cuanto a la posible evolución futura del coronavirus pandémico, no se sabe qué ocurrirá. Pero parece que está encauzando su comportamiento epidemiológico y clínico hacia un modo de infección respiratoria estacional menos grave clínicamente (infecciones respiratorias altas o catarros), salvo en determinados sujetos inmunodeprimidos, remedando a sus parientes los clásicos cuatro coronavirus respiratorios). Menos gravedad, pero alta capacidad de contagio.
Todavía es una incógnita si la estacionalidad otoño-invernal será el destino definitivo, o si el virus pandémico desaparecerá (como ocurrió con el SARS-CoV-1 en 2003), lo cual parece menos probable. O que nos espere alguna sorpresa en forma de nueva variante de preocupación gestándose ahora en medio de la sopa de mutantes (una nueva letra del abecedario griego). Y, si fuera cierto que el virus genera desregulación inmune, como parece, podrían aparecer problemas más serios.
Una nueva variante con alta capacidad de contagio (como la variante Delta) y probada capacidad de evasión inmune (como la saga Ómicron), podría causar mucho daño a los humanos. Algunos virólogos evolutivos no descartan esta posibilidad.
Si tal fuera el caso, además de las vacunas actualizadas, no debería olvidarse el poder preventivo de las mascarillas, la ventilación, los filtros de aire y evitar las aglomeraciones. Como cuando empezó el trienio que acaba. Algunas respuestas tal vez llegarán en los aconteceres futuros. Mientras, prudencia. Y evitar la infección, por leve que parezca el catarro.
