La discutible levedad de ómicron
Foto: Gerd Altmann

Las vacunas contra el SARS-CoV-2 han salvado muchas vidas (se calcula que más de 20 millones en el primer año). Aunque no evitan o evitan poco la infección, es incuestionable que han descendido el número de ingresos y de muertes. Todo un éxito, a pesar de su limitada eficacia por la temporalidad de los anticuerpos y por las nuevas variantes víricas que eluden la inmunidad. Pero la realidad epidemiológica es que las infecciones siguen ocurriendo en número indeterminado.

La mortalidad, a esta altura de la historia, no parece tolerable. Como en las primeras olas, la mayor cuota la pagan los septa, octo y nonagenarios. En el momento actual, da la impresión de que los más jóvenes y sanos se infectan y contagian sin apenas notarlo mientras que los mayores, inmunodeprimidos y comórbidos, aún vacunados, enferman y, en no pocos casos, fallecen.

Figura 1. La paradoja filosófica de Buridán o decidir entre dos opciones. Crédito: Ch. H. de Noé, 1885, en Wikipedia Commons

El asno de Buridán (Figura 1) murió de inanición por no decidirse entre dos haces de heno, o entre un haz de heno y un cubo de agua, como sostiene otra versión. Morir de hambre o morir de sed por la falta de decisión.

Parece que los gestores sanitarios, menos dubitativos, optaron por no dejar morir de hambre a la maltrecha economía aun asumiendo el riesgo de enfermar muchos. En apoyo de esta decisión política, no científica, alguien inventó el neologismo gripalización. Pero covid no es una forma de gripe. Ni el coronavirus pandémico es el virus de la influenza.

Muy probablemente, en la decisión político-sanitaria influyó el hecho real de que el virus ha mutado a una forma en apariencia menos agresiva clínicamente. Un cambio traducido en menos casos de neumonías a cambio de más infecciones respiratorias altas.

Aunque este es un aspecto limitado de la infección, quizá el más esperanzador y, sin duda, importante, el coronavirus pandémico ha demostrado (es un hecho científico indiscutible) afinidad por casi todos los aparatos, órganos y tejidos del cuerpo humano y atracción por ciertas células de enorme importancia fisiológica.

El carácter sistémico de la infección se demuestra en la capacidad de infectar y de lesionar estructuras nobles como el sistema nervioso central, los vasos sanguíneos y capilares, el aparato cardiovascular y el aparato digestivo, además del respiratorio. Por tanto, se trata de una infección seria.

No se puede banalizar el problema pandémico por muchas decenas de millones de infectados asintomáticos que haya en las calles, colegios, universidades, procesiones, romerías, fiestas, estadios deportivos, conciertos y demás. O por muchos millones de catarros banales autodiagnosticados y autotratados circulando fuera de los centros de salud. Catarros que no matan a quien los tose, pero contagian al próximo. Aunque lo de no matar se debe decir en voz baja y con prudencia. Lo cierto es que la suavización clínica induce a algunos a suponer y proclamar que la pandemia ya ha pasado.

La historia interminable

Es evidente que el cambio del espectro clínico de la infección se reflejó casi de inmediato en las cifras de ingresos hospitalarios por la menor gravedad clínica, en las estadísticas de las estancias en UCI debido al menor número de insuficiencias respiratorias, sepsis y cuadros de fallo multiorgánico y en la mortalidad debida (por) o asociada (con). El hecho sucedió a partir de la aparición oficial en noviembre de 2021 (Sudáfrica y Botsuana) de la primera entrega de la saga ómicron, considerada una nueva variante de preocupación (Pango B.1.1.529 o BA.1).

Casi de inmediato, se comprobó que ómicron nació con otros dos sublinajes (BA.2 y BA.3, Sudáfrica), dotados de un número alto de mutaciones en todo el genoma, pero en especial en la espiga o proteína S (La variante ómicron, los anticuerpos neutralizantes y la evasión inmune).

El fenómeno mutacional ha ocurrido y está ocurriendo en la naturaleza (El viaje evolutivo de ómicron), entre los animales mamíferos como algunos roedores, visones, ciervos y felinos (De ratones, ciervos y mercados de animales), pero también entre los humanos, sobre todo algunos sujetos que sufren enfermedades inmunosupresoras en las que la infección se cronifica. Diversos animales y algunos humanos son fábricas de mutaciones para el SARS-CoV-2 mediante el proceso de convergencia evolutiva. Eso también puede suceder en algunas personas sin aparentes factores de riesgo.

Por tanto, cuantas más infecciones (asintomáticas, oligosintomáticas o sintomáticas leves) haya, habrá más posibilidades para el coronavirus de mutar generando nuevas sustituciones, deleciones, inserciones o recombinaciones. Un hecho evolutivo que le ha permitido recuperar cambios genómicos preexistentes en otras variantes (por ejemplo, la mutación L452R detectada antes en delta y épsilon) o manifestar nuevas mutaciones (las 13 presentes en la espiga de ómicron que no existen en otras variantes).

Los numerosos y variopintos cambios genéticos explican la variación del espectro clínico (Nueva cara de la pandemia: ¿De la neumonía grave al catarro molesto?). Y, a la vez, una mayor difusión del virus (aumento de la contagiosidad) y la capacidad de eludir los anticuerpos naturales, vacunales y terapéuticos (mediante escape o evasión inmune). La primera cualidad destacada de la variante ómicron original fue la expansión brutal del virus, homologándose a delta.

La segunda fue la aparición de infecciones en personas que se habían infectado previamente (reinfecciones) y en personas que estaban vacunadas con tres dosis o parcialmente con una o dos dosis. Entonces, ¿para qué sirve infectarse o vacunarse? Esto parece una historia interminable.

Los tres mosqueteros

Pocos sospechaban que el coronavirus pandémico, como los virus de la gripe, se caracteriza por su impredecibilidad. Desde la aparición oficial del SARS-CoV-2 Wuhan a finales de diciembre de 2019, hasta hoy, el virus ha demostrado una enorme capacidad de sorprender a legos y a expertos. Lo hizo antes (variantes de preocupación alfa a delta más multitud de variantes menos trascendentes). Y lo hace ahora sin necesidad de salirse de la novedosa saga ómicron.

Tras los sublinajes BA.1, BA.2 y BA.3, han ido surgiendo otros parientes, en número todavía progresivo y sin visos de acabar. Entre estas nuevas versiones del SARS-CoV-2, al menos tres ocupan un mayor espacio epidemiológico, clínico y mediático de forma creciente. Se trata de los sublinajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5.

En un principio, BA.2.12.1 fue detectado (febrero 2022) en la ciudad y el estado de Nueva York, haciéndose predominante (>70%) en la zona y en la costa este de los Estados Unidos. Hoy (acabando junio 2022) supone el 65% de los contagios del país estadounidense. En cuanto a BA.4 (detectada en enero 2022, en Sudáfrica) y BA.5 (detectada en febrero 2022, en Sudáfrica), muchos investigadores las consideran juntas (BA.4/5) por la semejanza del perfil mutacional.

Dominan en Sudáfrica (88%) con baja mortalidad, tal vez por la edad media joven de la población y por la existencia de inmunidad natural previa. Sorprendentemente, desde bien temprano BA.5 también se puso a la cabeza en Portugal (BA.5.1), donde ha hecho y está haciendo daño porque, a pesar de tener un altísimo porcentaje de población correctamente vacunada, la edad media de su ciudadanía es muy alta, amén de que, como diremos, BA.5 elude la inmunidad previa de BA.1, BA.2 y otras variantes.

En la actualidad, la incidencia de este sublinaje con vocación de variante de preocupación independiente sigue creciendo en numerosos países del mundo. Y se aventura su expansión durante el próximo otoño-invierno en el hemisferio norte. Lo cual, debido al carácter impredecible, puede ocurrir o no.

Se fundamenta esta duda buridana en que, mientras que la infección aumenta en Europa y en los Estados Unidos, parece haber frenado su ímpetu en Sudáfrica, donde ahora es invierno, hasta el punto de que las autoridades sanitarias locales han decidido optar por el haz de heno que alimenta a la economía.

La variabilidad de los escenarios geográficos conformados por diferentes demografías, niveles económicos y educacionales, comorbilidades y sistemas políticos y sanitarios (es decir, el factor humano) se complementa con el comportamiento del virus según las zonas geográficas.

En este segundo caso, se debe a la presión inmune natural y vacunal-terapéutica, las mutaciones locales por evolución convergente e importadas por los viajeros internacionales y la aparición de variantes que se renuevan unas a otras.

En suma, es una prueba irrefutable de que no está circulando una pandemia monomorfa, sino multitud de epidemias desparramadas por el planeta, a semejanza de lo que ocurre con la infección VIH/Sida. Son, como hemos denominado en alguna ocasión, las diferentes caras de una pandemia. La figura 2 muestra la diversidad en cuatro escenarios: el global, el norteamericano (parcial), el sudafricano y el portugués.

Figura 2. Frecuencia de la saga ómicron a nivel global y en tres países hasta el 7 de mayo de 2022 (las columnas en rojo representan BA.4/5). Crédito: Wang K. et al. bioRxiv, mayo 2022

La gran evasión

Un dato común de las nuevas subvariantes es haber superado la capacidad de evadir la inmunidad de BA.1 y BA.2. Un artículo muy reciente publicado en The New England Journal of Medicine prueba que las subvariantes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 eluden a los anticuerpos neutralizantes (AN) vacunales y naturales. Los títulos de AN contra estos tres sublinajes son menores que los producidos contra BA.1 y BA.2. La conclusión es que el coronavirus pandémico ha seguido evolucionando con un escape de neutralización cada vez mayor (Figura 3).

Desde el punto de vista clínico, y en línea con lo anterior, es un hecho demostrado que los tres sublinajes evasores infectan con aparente facilidad a las personas no vacunadas o vacunadas total o parcialmente, pero también a muchos sujetos previamente infectados con BA.1 cuya respuesta inmune no contrarresta a BA.4/5 ni a BA.2.12.1. Es decir, el perfil mutacional de los tres sublinajes permite al virus eludir la inmunidad. Una razón suficiente para favorecer las reinfecciones.

La evasión de la inmunidad se debe a la existencia de determinadas mutaciones en la espiga. Las sustituciones más interesantes en relación con lo que aquí se analiza son L452R, recuperadas por BA.4 y BA.5, junto a F486V, Q493R (presente en BA.1 y BA.2) y la deleción H69-70 (presente en BA.1). Por su parte, BA.2.12.1 presenta las sustituciones L452Q (obsérvese Q en lugar de R) y S704L. Pero el espectro mutacional es mucho mayor (Figura 2, panel A).

Figura 3. Perfil mutacional de los diversos sublinajes de ómicron (panel A), títulos de anticuerpos neutralizantes en 27 sujetos vacunados con mRNA-BNT162b2 antes y después de la dosis de refuerzo (panel B) y títulos de anticuerpos neutralizantes en 27 sujetos infectados con BA.1 o BA.2, todos vacunados, menos uno (panel C). Crédito: Hachmann N.P., et al, NEJM, 22 junio 2022

Regreso al futuro

Curiosamente, se sabe muy poco -o algunos sabemos muy poco- del rumbo que la pandemia tomará en los próximos meses. Como ignoramos el comportamiento del SARS-CoV-2 en los próximos años. Por ejemplo, si los sublinajes de ómicron aumentarán el número de personas afectadas por covid de larga duración. Los CDC de Atlanta estiman que, en la actualidad, ocurre en uno de cada cinco (20%) infectados por el SARS-CoV-2 (consideradas todas las variantes).

Probabilidad de provocar covid prolongado. En cuanto a la saga ómicron, es pronto para asegurar algo en cualquier sentido. Apenas ha transcurrido tiempo suficiente desde la aparición de los sublinajes (noviembre 2021-febrero 2022) para extraer conclusiones. Aun así, la capacidad de provocar síntomas de cualquier órgano o aparato varias semanas o meses después de la infección aguda -lo cual constituye la esencia clínica de la infección prolongada o de sus consecuencias mantenidas en el tiempo (secuelas post-covid)-, parece menor con la saga ómicron que con las anteriores (sobre todo, con alfa y delta). Además, las vacunas podrían amortiguar el problema.

Un estudio británico publicado en The Lancet (18 de junio 2022) demuestra que ómicron originó covid prolongado en 2.051 de 56.003 infectados (4,5%) mientras que la variante delta lo hizo en 4.469 de 41.361 infectados (10,8%), con una odds ratio (OR) o razón de probabilidades de 0,24 a 0,50 en todos los grupos de edad y en cualquier tiempo post-vacunal (menos de 3 meses, entre 3 y 6 y más de 6 meses tras la vacuna) (Figura 4).

Figura 4. Razón de probabilidades (OR) de covid prolongado ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, índice de deprivación múltiple, presencia de comorbilidades y mortalidad. Crédito: Antonelli M., et al. The Lancet, 18 junio 2022

Frecuencia de reinfección. En cuanto a las reinfecciones, es decir, las infecciones que afectan a los sujetos infectados previamente por el SARS-CoV-2 y/o vacunados de forma parcial o total, ¿qué sucede? Esta pregunta se la hicieron tres investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y de la Administración de Veteranos de los Estados Unidos. Analizaron a cinco millones y medio de personas. Las dividieron en tres grupos: infectados una sola vez (257.427), infectados dos o más veces (38.926) y no infectados (5.396.855), usados como grupo control.

El trabajo, aún en fase de preimpresión (no sometido a revisión por expertos), está publicado en la plataforma Research Square.

Al comparar las personas infectadas una sola vez con las infectadas dos o más veces, el exceso de mortalidad por todas las causas se duplicó en los reinfectados (Figura 5). También presentaron el triple de riesgo de ser hospitalizados. Y hubo más problemas de patologías graves extrapulmonares. El riesgo fue mayor en los no vacunados y en los vacunados incompletos o completos sin refuerzo.

El impacto negativo ocurrió desde el principio de la infección (fase aguda), si bien persistía a los seis meses (daño precoz y durable). Además, el riesgo se incrementó con cada episodio de nueva infección (daño acumulativo). Es decir, infectarse y reinfectarse con el SARS-CoV-2 no sale gratis a muchos pacientes: tendrán más secuelas, patologías asociadas, hospitalizaciones y muertes.

Figura 5. Riesgo y carga de mortalidad por todas las causas, hospitalización y al menos una secuela en las fases aguda y post aguda de la infección por SARS-CoV-2 versus reinfección. Crédito: Al-Aly Z., et al, Research Square, 2022

No es descabellado pensar que los últimos sublinajes ómicron (los tres mosqueteros), excelentes evasores de la inmunidad, puedan producir más reinfecciones. Es una razonable suposición, pero el tiempo dirá. Mientras, más vale ponerse en lo peor. Hasta que llegue un acomodo de las vacunas que cubran totalmente el espectro ómicron, sobre todo BA.4/5, BA.2.12.1 y lo que pueda venir, cabe la posibilidad de nuevas olas de casos de todas las categorías clínicas y en todos los grupos de edad.

El otoño venidero, a la vuelta de la esquina, será el momento de comprobarlo. Naturalmente, los más longevos, los comórbidos y los inmunodeprimidos son quienes tienen de partida el mayor riesgo de evolucionar mal.

La esperanza para todos, aunque limitada, es que la compañía farmacéutica Moderna acaba de proclamar en un comunicado de prensa que se dispondrá en otoño de su nuevo modelo vacunal (mRNA-1273-214), dotado de buena eficacia contra BA.4 y BA.5. Al parecer, según la compañía, una dosis de refuerzo incrementa los títulos serológicos de AN hasta ocho veces el valor basal. Pfizer, a la zaga, también pretende aportar su vacuna mRNA actualizada. Veremos. Ahora, más que nunca, es necesario el desarrollo y la implantación de la panvacuna que nos proteja contra todo tipo de cepas, variantes y subvariantes coronavíricas.

Crónica de una muerte anunciada

Finalmente, cabe decir algo de la mortalidad. Todo un atrevimiento, pues hablar de fallecidos en una epidemia catarral puede parecer una osadía muy impopular. El hecho demostrado del giro clínico de la neumonía al catarro ha hecho creer a muchos que ómicron además de ser una forma leve de infección, como está dicho, no causa daños mayores. Como si fuera un romadizo convencional.

Un estudio publicado en JAMA y realizado en Massachussets, un rico estado norteamericano con casi siete millones de habitantes y muy alta tasa de vacunación, muestra que el exceso de muertes por ómicron supera a delta. El hecho es evidente en todos los grupos de edad (Figura 6, panel A), incluidos los jóvenes, si bien es más notable en los mayores de 65 años (Figura 6, panel B). Y no parece poco saber que hubo más exceso de muertes por ómicron (2.294) en un periodo de solo ocho semanas que por delta (1.975) en 23 semanas, con una razón ómicron/delta de 3,34.

Sin distinción de variantes, en Estonia encontraron que la mortalidad por SARS-CoV-2, una vez superada la fase aguda y durante el primer año post infección, se triplica cuando se compara con una población de referencia no infectada por el coronavirus (Uusküla A, et al, The Lancet Regional Health, 28 abril 2022).

Figura 6. Exceso de muertes en todos los grupos de edad (panel A, izquierda) y en los mayores de 65 años (panel B, derecha). En el recuadro añadido en cada panel se diferencia el periodo delta (julio-diciembre 2021, línea de puntos), la transición delta-ómicron (diciembre 2021-enero 2022, línea de rayas) y ómicron (enero-marzo 2022, línea continua). Crédito: Faust J.S., et al, JAMA, 20 mayo 2022

Conclusiones. Se pueden enumerar las siguientes:

  1. Prudencia: Sería deseable mantener una actitud de prudencia social y política respecto a los sublinajes todavía circulantes de ómicron y no banalizar una infección (covid-19) producida por un virus (SARS-CoV-2) causante de una de las mayores catástrofes de la historia. Las variantes y sublinajes son el mismo coronavirus con distinto collar genómico.
  2. Vislumbrar el futuro: Tampoco sobra estar expectantes (epidemiología) y mantener la vigilancia (secuenciación genómica) ante la aparición de otros posibles sublinajes o de nuevas variantes que puedan surgir en el futuro próximo. Se teme que aparecerán.
  3. Proteger a los más débiles: Mientras tanto, es obligatorio ir preparando las estructuras sanitarias y habitacionales y las cabezas de los gestores y de la sociedad para el próximo otoño: vacunación de refuerzo con lo que hay ahora o con lo que venga a los ancianos, inmunodeprimidos y comórbidos. Y sería excelente conocer el perfil serológico (determinación de los AN séricos) de estas personas de alto riesgo para decidir con criterios científicos. Amén de regular definitivamente los centros de acogida donde han fallecido centenares de personas.
  4. Adaptación social: Hacer pedagogía a la población (medios de comunicación, sistema docente, personajes de relevancia social tipo Rafa Nadal) sobre las eficaces medidas no farmacológicas de prevención. Y regular por ley y exigir que las estancias comerciales, de ocio, educativas, medios de transporte público, etcétera, estén bien ventiladas, provistas de filtros HEPA y de artilugios medidores del CO2 ambiental. Dicho de otro modo: mantener la economía y la vida social de los que cumplen las normas y enmendar a los insolidarios.
  5. Provisión de mascarillas: Rellenar los almacenes de mascarillas homologadas y protectoras, desde la sanidad pública, ajustando los precios a la dura realidad económica actual y venidera.
  6. Atención Primaria: Dotar de medios materiales y humanos a la Atención Primaria pública que todavía sigue en la UCI del abandono.

En resumen, si llegara el caso, se debería resolver juiciosamente la paradoja del asno de Buridán. Es decir, tirar con sentido común de los dos haces, el de la economía y el de la salud. Sin exclusión y de forma coordinada porque la mala economía lleva, entre otras cosas, a salud precaria, física y mental. Pero la mala salud puede ir más lejos, incluido el coste en dinero y en dolor.

Hagamos caso a Milan Kundera (La insoportable levedad del ser, 1984) cuando dijo que los hombres quieren ser dueños del futuro sólo para poder cambiar el pasado. No soy muy optimista. Según el proverbio español, el hombre es el único animal que tropieza dos veces en la misma piedra. Sin embargo, el asno cartesiano, aunque puede dudar, no tropieza.

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