Las zoonosis son infecciones humanas producidas por microbios procedentes del mundo animal. Según Lancet (2012), se calcula que más del 60% de las 400 infecciones emergentes humanas identificadas desde 1943 son zoonóticas. Numerosos tipos de microorganismos originan zoonosis. Respecto a los animales mamíferos, los murciélagos (orden Chiroptera) ocupan un puesto de privilegio; entre los microbios, destacan los virus.
Por tanto, desde el inicio resaltamos la trascendencia científica, ecoambiental, epidemiológica y clínica en medicina veterinaria y en medicina humana del binomio coronavirus-murciélagos. Una collera inseparable desde el inicio de los tiempos (mucho antes de la domesticación animal).
Pero solo se conoce la punta del iceberg: un estudio de la organización PREDICT (EcoHealth Alliance) de 2017, realizado en Bangladés, describió la busca activa de virus en murciélagos, roedores, monos y humanos. El trabajo permitió detectar más de 100 coronavirus diferentes, el 98% de los cuales se detectaron en murciélagos.
Mediante modelos predictivos, los autores aventuraron que debe de haber más de 3.000 coronavirus, la mayoría aún por descubrir, entre las más de 1.420 especies catalogadas de murciélagos, si bien solo unas cuantas dominan (adelantamos que los murciélagos del género Rhinolophus dominan, sin ser los únicos).
No sobra decir que, después de los roedores (orden Rodentia), los murciélagos son los mamíferos más abundantes (22%). No se debe descuidar, distraídos por los murciélagos, el papel de los roedores en esta historia.
Por si no fuera suficiente el binomio coronavirus-murciélagos, existen cerca de 5.500 especies conocidas de mamíferos. Muchos son o pueden ser candidatos para recibir y exportar coronavirus a individuos de su propia especie y de especies diferentes, incluido el Homo sapiens sapiens. Según un estudio de genómica comparativa y análisis estructural de proteínas publicado en PNAS (junio 2020), entre 410 vertebrados analizados, 252 (61,4%) de los cuales eran mamíferos, solo estos están en riesgo alto de recibir coronavirus, sobre todo los murciélagos. La razón estriba en la afinidad de los coronavirus con una región conservada de 25 aminoácidos del receptor celular ACE2.
Modelos matemáticos calculan que hay 11,5 veces más asociaciones coronavirus-hospedadores, más de 30 veces más hospedadores potenciales de recombinación de SARS-CoV-2 y más de 40 veces más especies hospedadoras con cuatro o más subgéneros diferentes de coronavirus que los que se han observado hasta ahora.
Algunos de los mamíferos candidatos están identificados desde hace años. Debido a la pandemia Covid-19, ocupan ahora miles de páginas web, de revistas científicas y de periódicos; pero de muchos animales y de su relación con los coronavirus no se sabe aún nada o acaso poco.
Probablemente es cuestión de tiempo y del interés científico (indudable) y político en averiguarlo. El aviso dado por la naturaleza con el envío del SARS-CoV-2, entre otros virus previos, debería servir para organizar el mundo frente a la(s) pandemia(s) que vendrá(n).
El coronavirus pandémico vigente es de origen zoonótico
El SARS-CoV-2 es un virus zoonótico. No solo por su origen filogenético, indudable, sino porque infecta a numerosas especies de animales. La especie pandémica de coronavirus pertenece al orden Nidovirales, familia Coronoviridae y subfamilia Coronovirinae. La subfamilia Coronovirinae acoge cuatro géneros: Alfacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Alfacoronavirus y Betacoronavirus infectan a los mamíferos, incluido los humanos, causando infecciones respiratorias e intestinales. Los géneros Gammacoronavirus y Deltacoronavirus infectan a las aves (y, en ocasiones, a algunos mamíferos).
Los coronavirus que colonizan a los mamíferos, que los infectan y que se diseminan entre los animales de la misma especie o de otras diferentes pueden no afectar al hospedador (son portadores asintomáticos) o pueden producir enfermedad de diversa gravedad (diarreas, bronquitis, peritonitis, hepatitis), incluso la muerte. El hecho patogénico sucede entre los animales de forma aislada (raros casos esporádicos) pero, habitualmente, es un problema colectivo (epizootias o epidemias en animales).
En ocasiones, los coronavirus pasan o saltan del animal al humano (salto de especie). Lo hacen directamente desde el animal reservorio (por lo general, diversas especies de murciélagos) o a través de mamíferos intermediarios (civeta de palma, dromedarios de Arabia, pangolines, visones, roedores silvestres y de laboratorio, mascotas domésticas, felinos de zoológicos). Algunas veces la infección es de ida y vuelta: animal-humano-animal o humano-animal-humano. El último escenario está probado en los visones europeos y americanos, en algunos felinos de zoológico (Asia, Norteamérica) y en el 40% de los ciervos de cola blanca de cuatro estados norteamericanos.
Según la base de datos DBatVir, los coronavirus suponen el 31% del viroma de los murciélagos. Los murciélagos ocupan casi la totalidad del planeta Tierra y no solo habitan en oscuras y remotas cuevas, si bien son más abundantes en determinadas zonas geográficas. Un vivero impresionante de quirópteros, y de coronavirus, se extiende por el sureste y suroeste de China y en algunos de los países vecinos. En el sudeste de Asia, en torno a 400.000 personas se infectan cada año por coronavirus relacionados con el SARS (SARSr-CoV), según un estudio preprint de septiembre de 2021.
De aquellos vientos, estos lodos
La relación entre los coronavirus y los humanos, aunque se ha puesto de moda hace dos años, es muy antigua. Un artículo de 24 de junio de 2021 (Current Biology) propone la existencia de una epidemia de probable etiología por coronavirus (o por algún virus relacionado) en el este de Asia nada menos que hace 25.000 años (en torno a 900 generaciones). El suceso no fue banal: originó la aparición de mutaciones, pero no en el coronavirus, que sin duda las debió de tener por su condición de virus ARN, sino en el ser humano.
A raíz de dicho encuentro, de alcance desconocido pues entonces no había grandes concentraciones humanas (eran cazadores-recolectores), las mutaciones aparecieron en el genoma humano en muy poco tiempo. Fueron 42 genes dominantes de resistencia que codifican otras tantas proteínas que interaccionan con los virus. Pero esa es otra historia.
Algunas investigaciones estiman el tiempo del ancestro común más reciente de los coronavirus en torno a 10.000 años. Otras van mucho más atrás. Se remontan nada menos que a 300 millones de años, el momento evolutivo en que los mamíferos y las aves divergieron. No cabe duda de que estos virus son veteranos que han vivido muchas guerras evolutivas y, en la naturaleza, el hecho no es insignificante.
Hay un hiato temporal muy grande desde entonces hasta la aparición de un coronavirus moderno no epidémico (respiratorio) al que la taxonomía oficial
puso nombre: NL63. Ocurrió entre hace 560 y 820 años (siglos VI a IX). Otro coronavirus (229E) pudo aparecer en torno a 200 años antes. OC43 hace unos 120 años. Por fin, HKU1 pasó la barrera de las especies hacia el comienzo de la década de 1950 (Figura 2). De este modo, de forma progresiva, los coronavirus entraron en la historia de la ciencia virológica y de la medicina clínica.
Coronavirus respiratorios y epi/pandémicos
Los coronavirus conocidos que afectan a los humanos, hasta hoy, son siete (tal vez haya dos más): cuatro (los Alfacoronavirus NL63, 229E y los Betacoronavirus OC43 y HKU1) causan infecciones respiratorias altas (catarros, faringitis, rinitis) en adultos (15%) y en niños-jóvenes (35%) inmunocompetentes; por lo general son procesos leves (50-90%), aunque a veces pueden provocar cuadros más graves (neumonías) en niños, ancianos e inmunodeprimidos.
Los otros tres coronavirus (SARS-CoV-1, MERS y SARS-CoV-2) son del género Betacoronavirus (con cuatro subgéneros) y han causado dos epidemias (SARS en 2002-2003, MERS en 2012) y la pandemia Covid-19 nacida para la ciencia en diciembre 2019 y producida por el Betacoronavirus SARS-CoV-2 del subgénero Sarbecovirus.
Conviene tener en cuenta que las fechas de comienzo de las epi/pandemias y del surgimiento de las numerosas variantes de preocupación (VOC) y de interés (VOI) descritas hasta ahora son muy relativas. O, mejor, no siempre son exactas. Por ejemplo: el coronavirus MERS descrito en septiembre de 2012 en Jeddah (Arabia Saudí), circulaba por Somalia en 1983, es decir, 19 años antes de su descubrimiento en 2012. El SARS-CoV-2 probablemente andaba por China y otros países desde meses o años antes de detectarse en la ciudad de Wuhan (China) en diciembre de 2019, un debate no cerrado.
En cuanto a las VOC activas, ómicron, el linaje que domina ahora el escenario mundial, fue detectado en noviembre de 2021 en Sudáfrica y Botsuana, pero entró en circulación en la primavera-verano de 2020, algo que entonces se ignoraba, a pesar del alto potencial de secuenciación genética del país africano y de la enorme cantidad de mutaciones de la variante. Es decir, mientras usted está leyendo este artículo en la naturaleza está ocurriendo una difusión inadvertida de coronavirus (y nos olvidamos ahora de las gripes y de otros virus zoonóticos) con sus mutaciones (sustituciones, deleciones e inserciones) y recombinaciones genómicas metidas en las maletas de la evolución.
Para mayor incertidumbre, en cuanto a los coronavirus y como está dicho, cientos o miles de ellos ni siquiera son conocidos todavía por los científicos quienes, basados en datos, no dudan de su existencia. Todos los coronavirus son dueños de una sola cadena de ARN (Figura 3) de gran tamaño (más de 29.000 nucleótidos o letras que codifican diversos aminoácidos/proteínas) y mutan al azar a un ritmo de dos mutaciones al mes, como media. Aun así, es la mitad que la gripe y cuatro veces menos que el VIH. También se conoce que, además de las mutaciones, disponen de un mecanismo evolutivo de supervivencia muy eficaz para el virus y peligroso para el hospedador: la recombinación genética, es decir, el intercambio de genes procedentes de dos cepas o variantes distintas alojadas en una misma célula del hospedador. La recombinación es un fenómeno común entre los coronavirus.
Los cambios genéticos aleatorios (sustituciones, deleciones e inserciones) ocurren en cualquier lugar del largo genoma viral (casi 30 kb). Pero la mayoría se ubican en determinadas partes como la proteína S (Figura 3). No sobra decir que aún hay zonas oscuras del conocimiento. Muy probablemente serán iluminadas en los próximos meses o años. Por ejemplo, el papel incierto de determinados genes todavía por conocer. Un trabajo de septiembre de 2020 del Instituto Weizmann (Israel) demostró la existencia de 23 orf (open reading frames/marcos de lectura abierta) no conocidos antes y cuya función está aún por ser definida.
Los coronavirus son parecidos, pero no son iguales
Parafraseando al burro Benjamín de la orwelliana Rebelión en la granja, podemos decir que todos lo coronavirus son iguales pero algunos virus son más iguales que otros. Los coronavirus mencionados, tanto los humanos como los zoonóticos y muchos coronavirus relacionados son genéticamente parecidos. Sin embargo, existen notables diferencias entre los géneros, las especies, las cepas y las variantes. Sirva de modelo comparativo la diferencia genética brutal entre la cepa nativa humana que inició la pandemia (Wuhan-Hu-1), la cual ya era diferente a la del murciélago reservorio (Rhinolophus affinis o RaTG13) del que probablemente procedía (ambos comparten una homología genómica del 96%), y las variantes sucesivas (de alfa a ómicron).
El complejo mundo de la interacción murciélagos-coronavirus es de una dinámica que asusta: se siguen descubriendo nuevos virus relacionados con SARS-CoV-2. Por ejemplo, en un trabajo publicado en Cell (19 agosto 2021) se reportan cuatro nuevos coronavirus (detectados en el verano de 2020) en diversas especies de murciélagos de la provincia china de Guangdong, pero que también vuelan en los cielos y anidan en las cuevas de Laos, Vietnam y otros territorios.
Una de estas especies de quiróptero, Rhinolophus pusillus o RpYN06, tiene una homología del 94,5% con SARS-CoV-2 cuando se comparan los genomas completos (por tanto, es dos puntos menos afín que R. affinis/RaTG13, más alejada genéticamente de SARS-CoV-2), pero presenta la mayor homología hasta hora descrita con SARS-CoV-2 en cuatro regiones genómicas concretas (orf1ab, orf7a, orf8, N y orf10).
Pero, si centramos el foco en ómicron o BA.1 (con más de 50 mutaciones), hay otras dos subvariantes (BA.2 y BA.3) con características moleculares ligeramente distintas cuyo significado está por ver. La clave de las diferencias genómicas en los virus animales y en los humanos reside en el perfil mutacional de la espiga (y también de otros genes).
El papel evolutivo determinante del gen/proteína S
La glicoproteína de espiga, codificada por el gen S (Spike) del SARS-CoV-2 determina el tropismo y la susceptibilidad del hospedador a ser infectado. Además, por su carácter antigénico, la proteína S es la diana principal de los anticuerpos naturales y vacunales. La aparición de mutaciones adaptativas en la proteína S puede afectar en gran medida al tropismo del huésped y a la transmisión viral.
La proteína S (Figura 3, color ladrillo) está compuesta por dos subunidades: S1 y S2 implicadas en la unión y fusión del virus a la célula hospedadora:
- Subunidad 1 N-Terminal (Unión entre el coronavirus y la célula hospedadora): En la subunidad S1 se ubica el dominio de unión al receptor (RBD) (Figura 3, bandas verticales azules). RBD es necesario para unir el coronavirus al principal receptor de la membrana celular del hospedador: la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). RBD es un lugar genómico antigénico reconocido por los anticuerpos y el asiento de muchas de las principales mutaciones o cambios genéticos.
- Subunidad 2 C-Terminal (Fusión de las membranas del virus y de la célula hospedadora): Tras la unión al receptor ACE2, la subunidad S2 desencadena la fusión de las membranas viral y celular mediada por diversas enzimas proteasas. Para que suceda este hecho la proteína S es escindida por las proteasas celulares en los sitios S1/S2 y S2′ (otro sitio de escisión cercano a S1/S2). El sitio S1/S2 de SARS-CoV-2 contiene el motivo polibásico de furina (Figura 3, rectángulo verde).
Otros Betacoronavirus no SARS-CoV-2, como SARS-CoV-1 humano y RaTG13 de murciélago o el coronavirus de pangolín, carecen de este dominio que puede ser procesado por proteasas de furina, por proteasas de serina transmembrana como TMPRSS2 y por catepsinas presentes en los endosomas. Finalmente, la escisión S1/S2 expone el sitio S2′, que también es escindido y libera un péptido de fusión interno el cual media la fusión de la membrana. Este mecanismo está presente en coronavirus de varias especies de murciélagos asiáticos y europeos, pero también en virus no relacionados como el VIH, Ébola y virus de la influenza aviar A (H5 y H7).
Se trata de un fenómeno natural que ha ocurrido en muy numerosas ocasiones en la naturaleza y condiciona el comportamiento evolutivo del virus a diferentes niveles:
- Buscar acomodo entre nuevas especies animales: del murciélago reservorio a un animal o directamente al humano, o bien de un animal intermediario al humano.
- Perfeccionar su capacidad de unión a las células hospedadoras. Es decir, mejorar el encuentro entre la espiga (su RBM) y el receptor celular (ACE2).
- Incrementar la fusión y entrada en las células hospedadoras mediante la participación del sitio de polibásico de fusión.
- Aumentar su capacidad patogénica mediante una mayor replicación viral (mayor carga vírica reflejada en el laboratorio por una RT-PCR con bajo umbral del ciclo o Ct<30); es decir, mayor número de viriones infectivos que provocan enfermedad más grave y mayor capacidad de contagio.
- Engañar al complejo sistema de defensa inmune evadiendo total o parcialmente (evasión o escape inmune) la inmunidad innata (mediada por interferones) y la adquirida (mediada por anticuerpos neutralizantes y por los linfocitos B y T). Lo cual supone el riesgo de reinfecciones.
- Finalmente, eludir o evitar a los anticuerpos generados por las vacunas de las diferentes plataformas mARN, de adenovirus manipulados o de partículas víricas. Lo que supone el riesgo real de infecciones de brecha, irruptoras o en vacunados.
Ómicron es una variante evolutiva del SARS-CoV-2 zoonótico original
El breve resumen que antecede referido a las zoonosis, los murciélagos, otros mamíferos, los coronavirus animales y humanos y, en especial, el SARS-CoV-2 con sus variantes genómicas viene a cuento a la luz de dos trabajos publicados recientemente que comentamos a continuación.
En entregas anteriores en Biotech Magazine & News, hemos dedicado atención a diversos aspectos de la pandemia, entre otros, el consorcio de mutaciones (se recomienda retener esta idea de consorcio como equivalente a agrupación) y al diferente comportamiento de ómicron, comparado con otras variantes, respecto a la evasión inmune así como su evolución hacia un perfil epidemiológico mucho más contagioso y menos grave desde la óptica clínica, lo que equivale a contemplar una nueva cara de la pandemia. Pero veamos los citados artículos de dos grupos de investigación de primera línea.
Artículo 1. Una investigación publicada en Cell Host and Microbe y firmada por Alba Escalera et al, del grupo de Adolfo García-Sastre (Mount Sinaí de Nueva York) centran el foco del análisis en la mutación H655Y. Es una sustitución situada al borde del sitio de fusión de la furina (Figura 3). La mutación fue detectada por primera vez en Nueva York en marzo de 2020. Está presente en las variantes gamma (P.1) y ómicron (B.1.1.529 o BA.1). La sustitución H655Y permite al virus eludir la acción neutralizante de los anticuerpos naturales y vacunales. Además, se selecciona en modelos animales (hámster y visón americano) tras la infección experimental con la variante WA1 in vivo (WA1 es muy parecida a la cepa Wuhan-Hu-1 desde el punto de vista de las mutaciones) y en células respiratorias humanas. Esto apoya un papel potencial en la replicación, la transmisibilidad y la patogenicidad.
Por otra parte, la mutación H655Y se ha seleccionado de forma natural en ratones, en gatos y en visones. Un dato de interés añadido es que ómicron acoge también las mutaciones P681H (atentos a la H de la variante alfa mientras, que P681R -el cambio de H/histidina por R/arginina- está en delta y gamma), D614G (presente en casi todas las variantes) y N679K.
La combinación induce a pensar en un aumento de la transmisibilidad del SARS-CoV-2. El cambio en el sitio 681 puede introducir un sitio de corte de la furina adicional.
El grupo del Mount Sinaí de Nueva York concluye su excelente y detallado trabajo diciendo que el polimorfismo 655Y, presente en las variantes gamma y ómicron, es un determinante clave de la infección y transmisión del virus: mejora la escisión de la espiga y el crecimiento viral. Además, la sustitución S:655Y se transmite de forma más eficiente que su ancestro S:655H en los modelos de infección de hámster y visón y es capaz de superar a S:655H en el epitelio de las vías respiratorias humanas.
Según Escalera et al, las actuales variantes de preocupación circulantes y muy transmisibles han evolucionado independientemente para adquirir mutaciones asociadas con un mayor procesamiento de la proteína de la espiga, mejor transmisión y mayor potencial fusogénico (formación de sincitios). Es decir, confieren una ventaja en la transmisión viral.
Artículo 2. En cuanto al segundo trabajo (preprint, bioRxiv de 18 de enero de 2022), está firmado por Darren P. Martin et al, del grupo de Tulio de Oliveira (Sudáfrica). Es el grupo que detectó la variante beta a finales de 2020 y la variante ómicron en noviembre de 2021. Los investigadores estudian en profundidad los cambios genéticos de ómicron. De las más de 50 mutaciones que definen a ómicron BA.1, 37 se encuentran en el gen S, duplicando o triplicando el número de cambios de otras variantes.
Pero lo más interesante es que 13 de los cambios son muy raros o no existen en las otras variantes humanas ni tampoco en los murciélagos, los supuestos predecesores de estas. Los investigadores consideran tres grupos de mutaciones (Figura 4):
- Grupo 1, formado por cuatro mutaciones en la punta de la espiga que parecen colaborar en la unión al receptor ACE2 y lo hace de forma más intensa que otras variantes.
- Grupo 2, igualmente son cuatro mutaciones que participan en la unión al receptor, pero también permiten la evasión inmune al eludir los anticuerpos dirigidos contra esa zona antigénica.
- Grupo 3, son cinco mutaciones que facilitan la fusión.
Este consorcio de mutaciones es muy interesante desde el punto de vista evolutivo porque podría ser negativo para el virus al mostrar evidencias de selección negativa o ninguna evidencia de selección.
Otro aspecto de interés es su ubicación y, sobre todo, el trabajo en equipo, un consorcio. Las mutaciones de los grupos 1 y 2 actúan en la punta o parte alta de la proteína espiga modificando estructuralmente su conformación, lo cual dificulta la acción de los anticuerpos (de clase 1 y 2).
El grupo 3 de mutaciones está ubicado en el tallo de la espiga que modifica la fusión con la célula: ómicron altera la vía de entrada en la célula y, en lugar de hacerlo vía receptor ACE2, penetra por endocitosis. Este mecanismo funciona mejor en las vías respiratorias altas que en los pulmones, lo que está en línea con la menor gravedad respiratoria de ómicron por disminución de las neumonías y el incremento de los cuadros respiratorios altos.
La explicación de este fenómeno evolutivo se atribuye al fenómeno de la epistasia positiva o influencia de unos genes sobre otros. Las mutaciones actuarían de forma coordinada y no de modo independiente. Aisladas o individualmente son mutaciones desadaptativas mientras que, en conjunto, son mutaciones adaptativas. Este hecho ya era conocido o sospechado tras la asociación de una mutación del grupo 2 (S/Q498R) con S/N501Y, siendo esta la mutación estrella presente en los linajes 501Y SARS-CoV-2, es decir, en las variantes alfa, beta y gamma. La sustitución S/498R apenas afecta a la afinidad de la espiga por el receptor ACE2 humano pero, en presencia de S/501N, aumenta la afinidad de la unión a ACE2 aproximadamente cuatro veces.
Un hecho muy sorprendente porque S/Q498H (H en lugar de R, es decir, histidina en lugar de arginina en la posición 498) por sí sola aumenta la afinidad a ACE2 más de 20 veces en el modelo experimental de ratón, pero es incompatible con S/N501Y (inhibe la unión al receptor) (bioRxiv, 25 diciembre 2021).
A primera vista, el hecho parece trivial (es un simple cambio de una sola letra) pero, si recordamos los consejos de Ramón y Cajal (Reglas y consejos sobre investigación científica, capítulo II), en la naturaleza no hay superior ni inferior, ni cosas accesorias y principales. Por el contrario, el asunto tiene mucha trascendencia por lo que puede significar: el cambio de un solo aminoácido permite ampliar el espectro de los animales hospedadores, facilitar el salto y expansión entre especies. En este caso, el intercambio entre roedores y humanos.
Para quienes aplauden y justifican la difusión universal omicrómica “porque es un simple catarro y así, si acaso te infectas, te vacunas de forma natural”, deberían saber que se trata de un coronavirus nuevo y bastante desconocido. Con potencial capacidad de daño sistémico y posibilidad de cronificación (Covid prolongado) de alcance incierto debido a su cualidad de virus fatigante.
La naturaleza no deja de actuar ni se preocupa por los avatares ridículos de los humanos. No se debe perder de vista que los mamíferos animales, sean murciélagos, visones, pangolines, felinos de zoo, ciervos o ratones son excelentes receptores y difusores de coronavirus con potencialidad epi/pandémica.
Pero, volviendo a ómicron, cabe preguntarse, como hacen Martin y colaboradores, el cómo y el porqué de tantas mutaciones, en apariencia desadaptativas, en esta sorpresiva variante. Para explicarlo, hay que entender antes que ómicron ha ido acumulando mutaciones de un modo silente no detectado por quienes se dedican a buscar cambios virales en sus sofisticados laboratorios. Cuando el reloj molecular (técnica que data la divergencia de dos especies y deduce el tiempo pasado a partir del número de diferencias entre dos secuencias de ADN) permita fechar el momento en que ómicron se separó de otros linajes predecesores y de sus propios sublinajes, es decir, definir el ancestro común. Recordemos que ómicron ha estado mutando desde mediados del año 2020; es decir, surgió antes que los linajes alfa, beta, gamma y delta, si bien fue detectada en noviembre de 2021. Tres escenarios intentan explicar su oscuro nacimiento.
Hipótesis posibles
Cabe postular tres explicaciones diferentes. Hay datos a favor y en contra de cada una y no se excluye la combinación de las tres.
Hipótesis del fracaso de la vigilancia genómica: Los cambios mutacionales ocurrieron en una zona geográfica donde no hay buena vigilancia epidemiológica y también existe un mal acceso al sistema sanitario. Sin embargo, Sudáfrica está a la cabeza mundial, junto a Dinamarca y el Reino Unido, en cuanto a secuenciación de genomas víricos. Son vanguardia. Aun así, puede haber ocurrido. Esta hipótesis se ve reforzada por la deriva de la variante ómicron BA.1 y sus dos sublinajes (BA.2 y BA.3).
Tal vez no sobre decir que el sublinaje BA.2, que se ha extendido de forma muy llamativa en Dinamarca y en 54 países, está sometido a vigilancia (parece más contagioso pero no más grave). Todavía es prematuro aventurar su trascendencia epidemiológica y clínica, sin olvidar que es ómicron.
Pero sirve, una vez más, para recordarnos que el viaje evolutivo del coronavirus pandémico original no ha acabado aún. Y también para reforzar la demanda de estudios secuenciales masivos en todo el mundo, lo que se traduce en inversión en personal científico y sanitario y en recursos materiales. Porque las pesadillas epi/pandémicas son recurrentes.
Hipótesis de la infección crónica en inmunodeprimidos: Se explica porque la infección por SARS-CoV-2 habría ocurrido en un paciente con grave inmunodepresión. La pobre o nula respuesta inmune permitiría al coronavirus hacer y acumular cambios mutacionales sin oposición inmunológica.
El modelo más evidente de evolución intra-hospedador es el de un sujeto infectado por el VIH. La alta prevalencia de la infección VIH en Sudáfrica, con escaso acceso a los tratamientos antirretrovirales y la coinfección por el coronavirus pandémico, además de otros factores, permiten sostener esta idea.
Esta hipótesis que, de algún modo, la expusimos en Biotech Magazine & News el 1 de diciembre de 2021, es bastante potente y podría ser aceptada por la comunidad científica, pero no está demostrada de forma definitiva. No será fácil demostrarlo.
Naturalmente, el espectro clínico e inmunológico de inmunodepresión no se debe limitar solo a los pacientes infectados por el VIH. Abarcaría a otros escenarios de inmunodeficiencia: trasplantes, neoplasias y tratamientos inmunosupresores.
Desde el punto de vista práctico, está claro que la mejor forma de evitarlo es proteger a los pacientes vulnerables inmersos en esta situación: medidas estrictas de protección no farmacológicas en momentos y escenarios epidémicos, vacunación completa preferente y tal vez periódica o variante-adaptada, vigilancia de la respuesta inmunológica vacunal (anticuerpos neutralizantes en niveles válidos) y detección rápida (rastreo) ante el mínimo contacto.
Hipótesis de la zoonosis inversa: Significa que una infección humana por coronavirus pasa a algún animal mamífero (humano a animal). Este la difunde entre sus congéneres y, probablemente, entre otras especies incluida la humana (Figura 1). El espectacular caso de los visones europeos es la mejor prueba. También se está estudiando cuándo, cómo y dónde se infectaron los ciervos de cola blanca, libres y en cautividad.
No es descabellado pensar que los visones silvestres o algunos cautivos y escapados de las granjas podrían estar difundiendo el virus. Ómicron es capaz de adaptarse a los ratones y a las ratas. Pero lo que parece innegable, a la luz de lo dicho aquí hasta ahora, es que el fenómeno zoonótico debe de ser más amplio y abarcar a más especies de animales, en especial mamíferos.
Lo que obliga a insistir en la necesidad de la vigilancia activa y en la demanda de apoyo político y económico a la ciencia.
Algunos autores cuestionan estas hipótesis, sobre todo la de la zoonosis reversa, mientras otros piensan que puede ocurrir una combinación de ellas. Sea como sea, si no se invierte en investigación y, no se olvide, también en investigación animal, tal vez tengan que pasar otros 25.000 años para encontrar respuestas a una pregunta (Quo vadis, Corona?) que todavía está por responder.
Conclusión
Los coronavirus, como otros virus con vocación pandémica, pululan en la naturaleza desde los tiempos más remotos. Sobreviven a los avatares antivíricos merced a su capacidad innata de mutar (sustituyendo, perdiendo o incorporando genes) y también de recombinarlos entre las diferentes especies, cepas o linajes. A lo largo de la historia de la humanidad, los coronavirus han ido y siguen ocupando espacios ecológicos cada vez más amplios entre los numerosos hospedadores mamíferos y en otras clases de animales vertebrados.
El azar de la evolución (progresan más, o sobreviven, los que mejor se adaptan al medio) marca el ritmo de los cambios genómicos. La adaptación evolutiva ha permitido al virus pasar (saltar) de los reservorios naturales (murciélagos de diversas especies) a numerosos animales intermediarios u hospedadores definitivos.
El viaje evolutivo no ha terminado aún y, probablemente, no acabará nunca. Lo dice mejor James Bloom, de Seattle, en Nature: “El virus está todavía expandiéndose en el espacio evolutivo”. La variante ómicron BA.1, una de las estrellas mediáticas del pandémico SARS-CoV-2 humano (y animal) y un fenómeno epidemiológico inusitado en la historia de la medicina, es el penúltimo viajero evolutivo.
ADDENDUM:
Cuando ya estaba finalizado este artículo, se ha publicado preprint (The Lancet) un interesante trabajo que demuestra la transmisión de coronavirus a través de hámsteres mascotas de importación con difusión del virus (variante delta) entre los animales de la tienda, contagio de los animales a los humanos (una dependiente y dos clientes) y posterior difusión entre humanos (familiares de los clientes). Resumidos, los datos fundamentales son:
Epidemiología: Los animales fueron importados desde los Países Bajos a Hong-Kong. Hubo dos envíos con dos escalas diferentes (Doja, en Qatar, y Bangkok) en dos vuelos internacionales de dos compañías diferentes. La primera persona infectada fue una dependienta de 23 años en una tienda de venta de mascotas (hámsteres, chinchillas, cobayas, ratones y conejos) sin evidencia de contacto con otros infectados. Estaba vacunada con dos dosis de mRNA Pfizer. Posteriormente se infectaron una madre y una hija clientas y más tarde otros miembros de la familia. Todos estaban vacunados con Coronavac (3) y con mRNA (1). De los animales, solo se infectaron los hámsteres.
Virología: La variante detectada fue delta (linaje AY127), que predominaba en Europa cuando se exportaron los animales (diciembre de 2021 y enero de 2022).
Genómica: Se detectaron tres mutaciones en la espiga (L18F, H49Y, D427G) y una (T38I) en orf8, lo que indica posibilidad de mejor unión al receptor ACE2 y elusión de anticuerpos.
Clínica: Los humanos infectados presentaron un cuadro respiratorio alto y tos sin aparente gravedad.
