Ómicron (ὂμικρόν) es la decimoquinta letra del alfabeto griego. Significa o pequeña, en contraposición al de la letra Omega (Ω/ω que es la O grande). En castellano se escribe con tilde en la o inicial (en inglés, omicron, sin tilde). En la actualidad, se ha puesto de moda por el coronavirus pandémico SARS-CoV-2. En pleno oleaje de la Covid-19 -hasta ahora comandado por la variante Delta (B.1.617.2) que fue detectada por primera vez en la República de India a finales del año 2020 y que, en la primavera de 2021, barrió todo el país, además del planeta entero-, una nueva variante viral ocupa el espacio informativo y preocupa a las autoridades, a los medios de comunicación y a la ciudadanía no negacionista. Se trata de la variante B.1.1.529 (según la denominación PangoNetwork), clado 21K (por Nexstrain) y variante de preocupación Ómicron (por la OMS).
La variante fue detectada de forma paralela por dos centros geográficamente cercanos: el laboratorio de referencia del VIH de Botsuana y el Centro de Respuesta e Innovación Epidémica (CERI) de Sudáfrica, dirigido este último por el muy activo y brillante profesor Tulio de Oliveira: una reciente opinión suya está aquí.
Las primeras muestras procedían de Botsuana (Gaborone), Sudáfrica (Gauteng) y Hong Kong (un viajero procedente de Sudáfrica). Fueron recolectadas entre el 11 y el 23 de noviembre de 2021 (se comunicó el 21 de noviembre). En cuestión de solo unos días, la nueva variante se ha detectado también en Europa, Asia, Australia y América. A la luz de lo que se publica casi cada hora, parece que Ómicron llega, como las variantes D614G, Alfa y Delta con una clara vocación planetaria. Es decir, pandémica.
El disputado origen de Ómicron
Desde el punto de vista geográfico se dice, y en numerosas ocasiones también lo hemos señalado en este foro, que el origen geográfico de una variante no tiene por qué ser el mismo del país o ciudad donde se detecta. Así no solo se pretende evitar la injusta estigmatización territorial, sino tener en cuenta el fenómeno evolutivo de la convergencia. Por ello, y referido al trayecto evolutivo de Ómicron, parece que no tiene antecedente (o no se ha encontrado) en ninguna de las 12 variantes previamente descritas. El ancestro más cercano surgió, probablemente, hacia la mitad de 2020 si bien hay quien asegura, con llamativa exactitud, que fue el 7 de octubre. Algunos investigadores podrán preguntar si la variante procede directamente de los murciélagos o de algún otro animal (tal vez un mamífero), pero parece haberse gestado en el ser humano. La respuesta no está en el viento, sino en el análisis filogenético. La rama evolutiva, extremadamente larga, de más de un año de duración (Figura 1), hace suponer que la variante se ha gestado en algún sujeto inmunodeprimido, con pobre capacidad de respuesta inmunitaria. Ya se conocía este fenómeno.
Otras variantes, como la B.1.351 (Beta) y B.1.1.528 y B.1.1.529 también son de rama larga. La agrupación geográfica de estas variantes sugiere que hay un reservorio de infectados crónicos. En este escenario favorable, el coronavirus ha podido seleccionar un manojo de mutaciones ubicadas fundamentalmente en el gen de la espiga S (más adelante plantearemos la razón de este hecho). Lo cual tiene un enorme interés desde el punto de vista evolutivo, pero también desde las ópticas epidemiológica, preventiva y terapéutica.
- Desde la epidemiología, porque una sección de la espiga, el denominado dominio de unión al receptor (Receptor Binding Domaine/RBD), es clave para la unión al ACE2, la molécula de membrana celular necesaria para la adhesión del virus. La espiga también acoge el denominado sitio de fusión de la furina o S1/S2. La enzima furina, muy ubicua en las células humanas es necesaria para la escisión (cleavage) de la espiga y permite la entrada del virus en la célula hospedadora (mucosa nasal, mucosa respiratoria, intestino). Ambos hechos etiopatogénicos permiten al virus difundirse con facilidad. Visto desde la epidemiología, aumenta el contagio. Se estima, aunque sea prematuro, que la mediana del tiempo de duplicación exponencial de 4,8 días (IC del 95% entre 2,6 y 8,7 días).
- Desde la prevención, porque la espiga (su dominio RBD) es la diana preferida por los anticuerpos naturales y vacunales. Los cambios de aminoácidos (deleciones, inserciones, mutaciones) en esta zona de la espiga modifican su conformación espacial y dificultan la acción bloqueante o neutralizante de los anticuerpos generados de forma natural o producidos como respuesta a las vacunas vigentes.
- Desde el campo terapéutico, ocurre algo similar a lo anterior, pero referido a los anticuerpos mono y policlonales utilizados, con regular éxito, en la terapia actual de la infección Covid-19 establecida.
Cambios genéticos definitorios de Ómicron
La variante Ómicron se define por la presencia insólita de más de 30 mutaciones en el gen de la espiga entre un total de 50 o más cambios genéticos distribuidos por todo el genoma coronavírico (recordamos que lo conforman 29 genes en una secuencia de casi 30.000 letras). Es realmente excepcional y complejo lo que está sucediendo aunque muy interesante.
Y puede servir para aproximar el entendimiento de esta guerra química y biológica entre dos entidades tan diferentes: una minúscula estructura fisicoquímica de tamaño nanométrico que carece de capacidad biológica (no es un ser vivo) y un ente tremendamente complejo (el Homo sapiens sapiens) que presume de presidir la cúspide de la pirámide de la evolución.
En este insólito conflicto se confrontan a diario la demostrada capacidad de supervivencia de un virus novedoso (el factor vírico) con la demostrada incapacidad del ser humano de erradicarlo (el factor humano).
Adelantamos ya, sin ánimo augural, que en el momento presente la erradicación es imposible. Y la eliminación muy difícil, por lo que debemos aspirar, como mucho, al control de la pandemia, a pesar de lo que ocurre.
Analizamos a continuación los cambios genéticos definitorios de Ómicron. Se puede adelantar que la mayor parte de las mutaciones son raras o muy raras, detectadas pocas veces antes. Este hecho preocupa a algunos investigadores por cuanto es muy extraña tamaña acumulación de cambios genéticos en un sitio tan concreto y de la importancia epidemiológica y patogénica de la espiga. Los más importantes, por ahora, son:
- Mutaciones en el gen S o de la espiga: Son 35 (algunas publicaciones dicen 30 o 32). Nueve están situadas en el dominio no terminal (Non-Terminal Domaine/NTD) y 15 ubicadas en el dominio de la unión al receptor (Receptor Binding Domaine/RBD). Las 11 restantes están en el resto del gen. Entre estas últimas, destacan las tres adyacentes al sitio de fusión de la furina o S1/S2. Consideramos aquí las demostradas en el NTD, el RBD y S1/S2 (Figura 2):
- Mutaciones en el NTD: Son nueve. La deleción ∆H69/V70 permite que la variante Ómicron sea detectada fácilmente por una qPCR normal, a partir de un exudado extraído con un hisopo nasal, sin necesidad de realizar secuenciación genética (que es más compleja, lenta y cara). Este método diagnóstico es rápido porque busca solo el gen espiga (S) y el de la nucleocápside (N); es decir, solo dos genes entre los 29 del coronavirus pandémico. Una muestra positiva para N y negativa para S define a la variante Ómicron (y también a la Alfa). La deleción ∆H69/V70 también puede colaborar a que el coronavirus eluda algunos anticuerpos.
- Mutaciones en el RBD: Estas 15 mutaciones son muy importantes porque entre ellas se encuentran cuatro nuevas (G339D, S371L, S373P, S375F) no detectadas previamente. Se supone que pueden dar ventaja al virus para eludir la inmunidad mediante el bloqueo de determinados anticuerpos. También hay otras cuatro (K417N, S477N, Q498R, N501Y) cuya estrategia evolutiva conocida de antemano permite al virus eludir la inmunidad (en cuanto a su efecto o poder antigénico, S477N es débil, Q498R y N501Y son moderadas y K417N es potente). Y pueden transmitirse mejor por mostrar una mayor afinidad al receptor ACE2 (K417N y N501Y). Las últimas cuatro mutaciones comentadas son muy conocidas porque se detectan en las variantes Alfa (N501Y), Beta (K417N, N501Y) y Gamma (K417T, no N).
- Mutaciones adyacentes al sitio de fusión de la furina (S1/S2): Las mutaciones (H655Y, N679K, P681H) de este importante sector genómico (S1/S2) incrementan la entrada del virus en la célula y, por tanto, la transmisibilidad. Hacen al virus más contagioso.
- Cambios en genes fuera de la espiga:
- Nsp6: Las deleciones L105, S106 y G107 (o ∆105-107, también presente en las variantes Alfa, Beta, Gamma y Lambda) están ubicadas en el gen que codifica la proteína no estructural 6 (nsp6). Estas deleciones pueden colaborar a la evasión inmune de Ómicron al eludir la inmunidad innata (antagonismo del interferón) y pueden colaborar al aumento de la transmisibilidad.
- Nucleocápside: Las mutaciones R3203K y G204R (existentes en las variantes Alfa, Gamma y Lambda) aumentan la infectividad.
En conclusión, Ómicron puede ser más contagioso (ya se verá cuánto) y podría ser resistente a la inmunidad natural (posibilidad de reinfecciones), vacunal (posibilidad de fracaso de las vacunas) y frente a los anticuerpos mono y policlonales (posibilidad de fracaso terapéutico). Todo es posibilidad. A los pocos días de ser descrita la variante, es pronto para saber más, aunque se sabrá.
De momento, parece que el cuadro que provoca no es grave y que afecta más a los no vacunados. Si se confirman estos datos muy preliminares, cabría la posibilidad (otra, ahora nuestra opinión) de que el virus mutante se difundiera muy bien, incluso superando a Delta, causando muchos infectados con poca virulencia.
Es decir, aumentaría el colectivo inmune natural. Pero también puede irse como llegó y agotarse en el viaje (cada vez tiene menos sitios para mutar). Es una incógnita no resuelta, como lo es si, en caso de arrasar, podría provocar un incremento notable de Covid de larga evolución o persistente.
Sudáfrica, una fábrica natural de mutaciones
Sudáfrica tiene 57 millones de habitantes (julio 2021) con más del 40% de la población menor de 24 años (87% menor de 54 años). Desde el inicio de la pandemia de VIH/Sida ha sido uno de los países más castigados por la infección. El país del gran Mandela ha llegado a sumar un número aterrador de casos de VIH/Sida (entre el 20 y el 25% de los habitantes, es decir, en torno a la cuarta parte de su ciudadanía; en 2020, 19% o 7,8 millones). Por otra parte, las cifras de pacientes en tratamiento con fármacos antirretrovirales (AR) contra el VIH están muy por debajo de lo deseable (en torno al 70%).
Los pacientes VIH no tratados tienen, por definición, un grado creciente de deterioro inmunitario, sobre todo de la inmunidad celular (linfocitos T) que conforma un mecanismo esencial para la defensa inmunitaria frente a numerosas infecciones y tumores.
También es clave en la regulación de otras líneas de respuestas inmunitarias como la humoral (linfocitos B, células plasmáticas, anticuerpos). Esta circunstancia convierte al paciente VIH no tratado con AR, el paradigma de inmunodeprimido, en un tubo de ensayo biológico para la producción de mutaciones.
El símil del tubo de ensayo biológico recuerda a lo que sucede en la tráquea del cerdo en cuyos receptores celulares se desarrolla el intercambio de genes entre cepas de virus de las influenzas aviar, porcina y humana, el fenómeno recombinante necesario para la producción de las temibles pandemias gripales.
El coronavirus pandémico soporta bien y durante un tiempo prolongado la débil defensa inmunológica del sujeto inmunodeprimido y, por consiguiente, del infectado por el VIH sin AR (la respuesta inmunitaria a la vacuna contra el coronavirus en los tratados con AR es buena). En estas circunstancias de inmunodepresión persistente, las mutaciones pueden surgir en número y variedad preocupantes. Es lo que pudo haber sucedido, puede estar sucediendo y podrá seguir sucediendo si no se interviene pronto y de modo contundente. Y no sólo en Sudáfrica, donde solo una cuarta parte de la población está vacunada contra el coronavirus.
La tormenta perfecta descarga su furia en más países: muchos pacientes VIH no tratados, infección por el coronavirus galopante y sin control y alta probabilidad de la génesis de coronavirus mutantes multi-mutacionales cuyo consorcio de mutaciones no tiene visos de parar. En este sentido, las variantes Beta o B.1.351 (ocho mutaciones en la espiga) y la Ómicron de ahora (35 mutaciones en la espiga) son pruebas contundentes que denuncian el fenómeno de implicaciones sanitarias, sociales, demográficas, económicas y políticas extraordinarias. La buena noticia es que Pfizer y Moderna ya se han puesto a trabajar en vacunas mRNA contra esta variante. En tres meses estarán disponibles.
¿Estamos ante otra onda expansiva planetaria del SARS-CoV-2?
Nadie lo sabe aunque, cuando se publique este artículo, podría haber datos que apunten en otra dirección. Todo dependerá de la extraordinaria capacidad de sorprender del virus que induce la posibilidad de errar en las predicciones. Al final, va a ser cierto que el coronavirus pandémico se parece a los virus de la gripe. Pero no respecto a la virología, epidemiología, patogenia, clínica, diagnóstico o la respuesta a vacunas y a los escasos tratamientos farmacológicos. Sino en que lo único previsible respecto a él es que es absolutamente imprevisible.
El mundo desarrollado debe apoyar sin demora y de forma contundente a los países en desarrollo: vacunas contra el coronavirus, apoyo logístico y tecnológico, patentes, medicación y medidas contra el VIH. Desarrollo. Lo que falla no son las vacunas ni los tratamientos, sino la gestión global de la pandemia.
