En su firme compromiso con el talento y el trabajo bien hecho, la Fundación Areces financia disciplinas en fase de desarrollo que requieren importantes esfuerzos de investigación básica, impulsa la investigación clínica o aplicada con el objetivo de que los resultados obtenidos permitan mejorar la calidad de vida de las personas y apoya investigaciones de carácter traslacional; esto es, aquellas que permiten trasladar de forma más rápida resultados de la investigación básica al diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades.
Ana Rath, directora de Inserm US14 (Plataforma francesa de información y servicio para enfermedades raras y medicamentos huérfanos), coordinó un trabajo publicado en European Journal of Human Genetics, en el que demuestra que más de 300 millones de personas en todo el mundo viven actualmente con una enfermedad rara. Es el primero en analizar los datos disponibles sobre enfermedades raras con tanta precisión.
Esta investigadora reconoce que, en este campo, la comunidad científica ha realizado pocos estudios y existe una falta de experiencia profesional de la salud y de tratamientos adecuados. Esto significa que las miles de enfermedades raras identificadas a lo largo de los años causan un inmenso sufrimiento a muchos pacientes y sus familias en todo el mundo.
En este contexto, un área prioritaria para la Fundación Areces son las enfermedades raras. Así, en el XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia se aprobó financiar el proyecto presentado por Paola Bovolenta Nicolao, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.
Hacia nuevas terapias para enfermedades neurodegenerativas de la retina
Esta investigadora ha podido llevar a cabo, con financiación de la Fundación Areces, su proyecto Análisis sistemático de la red de regulación genética implicada en la especificación y mantenimiento del epitelio pigmentado de la retina: hacia nuevas terapias para las enfermedades neurodegenerativas de la retina.
El proyecto se enfoca en entender los programas genéticos que dirigen la diferenciación de las células del epitelio pigmentario, las cuales juegan un papel esencial en el reciclaje de los pigmentos visuales, y la diferenciación, detoxificación y mantenimiento de los fotorreceptores, tanto durante el desarrollo embrionario, como en respuesta a la degeneración de los fotorreceptores. Para ello, los investigadores combinaron tecnologías de secuenciación masiva con las ventajas experimentales del pez cebra como organismo modelo.
El objetivo final era obtener información relevante para refinar los protocolos de generación de células pigmentadas a partir de células madre.
Como explica Paola Bovolenta, en el proyecto que han desarrollado en colaboración con Juan Ramón Martínez Morales, “podemos afirmar que sí hemos obtenido información relevante para refinar los protocolos de generación de células pigmentadas a partir de células madre”.
De hecho, los resultados de este trabajo han identificado nuevos componentes de la cascada genética necesaria para la generación de las células pigmentadas de la retina que serán fundamentales para la reprogramación de células madre. “También hemos identificado mecanismos celulares que contribuyen a la generación de las células pigmentadas de la retina”, continúa la científica.
Además, los resultados de este trabajo han dado lugar a tesis doctorales y son objeto de manuscritos en fase de preparación.
La importancia de la bioinformática en el diagnóstico
Otro de los proyectos financiados por la Fundación Areces lo ha protagonizado Carmen Ayuso, del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD, UAM) CIBERER, de Madrid. Se trata de Un sistema de análisis integrado para aumentar la tasa de diagnóstico de enfermedades raras usando secuenciación masiva.
Este proyecto propone integrar las aproximaciones metodológicas de la bioinformática a la práctica e investigación clínicas para, a partir del desarrollo de un sistema informático flexible, personalizable y orientado al ámbito clínico, mejorar el diagnóstico de enfermedades raras tales como distrofias de retina, malformaciones oculares congénitas, cardiopatías congénitas y cáncer hereditario.
Carmen Ayuso recuerda que, en los últimos años, el diagnóstico de las enfermedades raras de base genética ha sufrido una revolución gracias al desarrollo de la secuenciación masiva (Next Generation Sequencing, NGS) y su incorporación como prueba diagnóstica, que permite apoyar y refinar el diagnóstico clínico, así como identificar las causas moleculares de estas patologías.
La NGS -explica- permite secuenciar al mismo tiempo gran cantidad de genes o incluso todo el genoma, incrementando la tasa de diagnóstico hasta una cifra global de entre el 25 al 50%, aunque variable según el tipo de enfermedad. Este tipo de técnicas se engloban dentro de las llamadas tecnologías ómicas y requieren del desarrollo de métodos específicos para extraer la información relevante de la patología de la gran cantidad de datos producidos.
Del desarrollo de estos métodos se ocupa la Bioinformática, disciplina que aplica técnicas provenientes de las Ciencias Computacionales al análisis del comportamiento celular. Estas técnicas ayudan a identificar las mutaciones causantes de la enfermedad entre las aproximadamente 40.000 variantes que se encuentran de media en la parte codificante de nuestro genoma.
Estrategia de doble capa de análisis
Como subraya Carmen Ayuso a Biotech Magazine & News, el Departamento de Genética del IIS-FJD ha adoptado una estrategia basada en dos fases. Así, las muestras secuenciadas por una sospecha de enfermedad genética son, en primer lugar, analizadas mediante un software comercial que implementa un protocolo bioinformático muy controlado y centrado en la reproducibilidad, estabilidad y rapidez en la obtención de resultados.
Y, en una segunda fase, en los casos sin un diagnóstico claro, además de proponer otras pruebas genómicas que amplíen la búsqueda de variantes causales, se realizan reanálisis periódicos, mediante un protocolo bioinformático desarrollado internamente por el equipo de Bioinformática Clínica.
En comparación con el primer software, este nuevo protocolo de análisis es más ágil a la hora de incorporar nuevos avances técnicos y moldearse a los requerimientos especiales de los analistas y las enfermedades. Además, integra aspectos más innovadores de anotación de variantes y métodos de filtrado y priorización basados en la Biología de Sistemas y provenientes de proyectos de investigación en curso.
En este sentido, “se ha incorporado el análisis de variantes estructurales, frecuencias alélicas de variantes en nuestra cohorte de pacientes para priorizar por patologías y descartar usando pseudocontroles, predicciones de nuevas asociaciones entre genes y enfermedades, anotaciones funcionales basadas en la regulación post-traduccional, o predicciones de patogenicidad específicas para variantes de significado incierto, entre otros análisis”, continúa la investigadora.
Esta estrategia de doble capa de análisis se ha aplicado hasta el momento en un grupo de alrededor de 500 casos con diagnóstico negativo (enfermedades oftalmogenéticas, cáncer hereditario y cardiopatía hereditaria). Los resultados obtenidos hasta ahora han permitido validar los datos previamente obtenidos con el primer análisis e incrementar el porcentaje de casos diagnosticados (entre el 1 y el 7%, según la patología).
Actualmente se encuentran en curso análisis dirigidos a la búsqueda de genes nuevos (11 casos de WES) y a la resolución de casos dudosos (más de 500 casos de DHR con VUS).
Muerte prematura por acortamiento de telómeros
Finalmente, el tercer proyecto financiado por la Fundación Areces, en el área de las enfermedades raras y dentro de esa convocatoria de ayudas, lo lidera María Luisa Cayuela Fuentes, del Hospital Clínico Universitario y del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca, en Murcia. El título del estudio es Disqueratosis congénita. Nuevos modelos, nuevas claves moleculares y nuevos tratamientos.
La Disqueratosis congénita (DC) es una enfermedad rara causada por mutaciones en el complejo Telomerasa o en el complejo Shelfterin. Como consecuencia, los pacientes sufren acortamiento telomérico.
Actualmente, no hay un tratamiento curativo para la DC. La causa principal de muerte prematura es debida al fallo en la hematopoyesis en el 85% de los casos o al cáncer en el 10%.
La variabilidad y severidad de los síntomas de las diferentes mutaciones causantes de la enfermedad no se explica solo por el acortamiento telomérico, por lo que, comenta María Luisa Cayuela, “sospechamos que estos componentes podrían estar implicados en otros procesos”.
Este proyecto pretende identificar las funciones no canónicas de TR en hematopoyesis y cáncer y establecer estrategias terapéuticas.
