Expertos de las universidades de Cambridge, Oxford, Exeter y Edimburgo son los protagonistas del innovador y ambicioso proyecto de investigación en el campo de las enfermedades raras que ya ha dado su primer fruto: los padres de unos 5.500 niños con trastornos en el desarrollo ya saben con certeza la causa de la enfermedad de sus hijos.
Los pormenores de este proyecto de investigación, que sienta las bases para conseguir el primer Sistema de Salud Genómico del mundo, aparecen en un estudio que difunde New England Journal of Medicine. La autora principal es Caroline Wright, profesora de medicina genómica en la Universidad de Exeter.
La profesora Wright recuerda que los trastornos pediátricos incluyen una gama de condiciones genéticamente heterogéneas y altamente penetrantes, “susceptibles de enfoques de diagnóstico de todo el genoma. Encontrar un diagnóstico molecular -destaca- es un desafío, pero puede tener profundos beneficios de por vida”.
Este equipo de científicos llevó a cabo, con la financiación de Wellcome Trust Sanger Institute, en Cambridge, un estudio de secuenciación a gran escala que involucró a más de 13.500 familias con trastornos del desarrollo graves, probablemente monogénicos y difíciles de diagnosticar, de 24 servicios genéticos regionales en el Reino Unido e Irlanda.
Se trata del proyecto Deciphering Developmental Disorders (DDD), una colaboración entre el NHS y Wellcome Sanger Institute, y el Department of Health and Social Care, así como por el National Institute for Health and Care Research.
Recopilaron datos fenotípicos estandarizados y realizaron secuencias de exomas y análisis de micromatrices para investigar nuevas causas genéticas. Entre otras cosas, también llevaron a cabo análisis de regresión múltiple para evaluar los factores que afectan la probabilidad de diagnóstico.
Diagnóstico correcto en enfermedades raras
Todas las familias participantes tienen hijos con un trastorno grave del desarrollo que no se diagnosticó, a pesar de las pruebas previas a través de su Servicio Nacional de Salud, y probablemente causado por un solo cambio genético. El Instituto Wellcome Sanger secuenció todos los genes en los genomas de los niños y los padres para buscar respuestas, una búsqueda que aún continúa.
Los diagnósticos estaban en más de 800 genes diferentes, incluidas 60 nuevas condiciones descubiertas previamente en este estudio. Alrededor de las tres cuartas partes de las condiciones provenían de mutaciones espontáneas que no se heredaron de ninguno de los padres.
El equipo de investigación también descubrió que las posibilidades de éxito en la obtención de un diagnóstico eran menores en las familias de ascendencia no europea.
Caroline Wright hace hincapié en que conseguir el diagnóstico correcto es absolutamente crítico para las familias con enfermedades raras, que colectivamente afectan a alrededor de 1 de cada 17 personas.
“La mayoría de estas condiciones son genéticas y se pueden diagnosticar utilizando la misma tecnología de secuenciación genómica –aclara Wright-. Las familias de nuestro estudio estaban desesperadas por obtener respuestas, lo que puede marcar una gran diferencia en el manejo clínico y la calidad de vida de sus hijos. Trabajamos con cientos de médicos y científicos, así como con miles de pacientes para tratar de encontrar esas respuestas”.
Por su parte, Matthew Hurles, director del Instituto Wellcome Sanger y profesor honorario de Genética Humana y Genómica en la Universidad de Cambridge, asegura que el intercambio responsable de datos fue fundamental para hacer los diagnósticos.
Como miembro del equipo matiza que muchos de estos diagnósticos solo fueron posibles mediante la combinación de datos de todos los centros de diagnóstico del Reino Unido e Irlanda.
Variantes diagnósticas
En esta línea, la profesora de Genómica Clínica Helen Firth, de la Universidad de Cambridge y coautora del estudio, enfatiza la importancia de la plataforma informática DECIPHER para respaldar el reclutamiento de pacientes y el retorno de los hallazgos de diagnóstico a los equipos clínicos.
Como se explica en este estudio, un panel de revisión clínica central evaluó las variantes diagnósticas candidatas identificadas bioinformáticamente, para determinar su validez analítica y clínica antes de que se informaran en lotes a los equipos genéticos regionales a través de DECIPHER, entre abril de 2014 y abril de 2022.
El médico remitente evaluó después la variante o variantes notificadas, solicitó la confirmación del laboratorio de diagnóstico cuando estaba justificado y comunicó los diagnósticos a las familias.
En el momento de este análisis, las clasificaciones clínicas de patogenicidad variante (es decir, benigna, probablemente benigna, incierta, probablemente patógena o patogénica) y la contribución al fenotipo (total, parcial, desconocido, o ninguno) se registraron en DECIPHER para el 84% de las variantes.
Ya para terminar, Michael Parker, profesor de bioética en el Centro Ethox de Oxford Population Health y líder de ética del estudio, subraya el papel clave que jugó en el éxito del proyecto DDD un programa integrado de bioética.
