
Los miembros de tres familias han sido vinculados, durante los últimos 20 años, con una enfermedad desconocida que se llama síndrome CRIA. Su identificación, como detallan en un trabajo publicado en Nature, la han protagonizado especialistas estadounidenses del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) junto con investigadores australianos.
El doctor Daniel Kastner, director científico del NHGRI y pionero en el campo de las enfermedades autoinflamatorias, nunca había visto algo así. Entre los síntomas figura la aparición de fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal intenso, problemas gastrointestinales, dolores de cabeza y, en algunos casos, bazo e hígado anormalmente agrandados.
Este investigador destaca que el trastorno tiene características típicas de una enfermedad autoinflamatoria, en la que el sistema inmunitario parece activarse sin ningún desencadenante aparente. Aunque la afección no es potencialmente mortal, los pacientes tienen fiebre persistente e inflamación de los ganglios linfáticos desde la infancia hasta la vejez, así como otros síntomas que pueden provocar dolor e incapacidad de por vida.
Cuando se enfrentaron a los síntomas de los pacientes, que se vieron por primera vez en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), en Bethesda, los investigadores buscaron infecciones y cáncer como la causa de su aparición. Después de descartarlos, buscaron respuestas en el genoma, el conjunto completo de ADN de una persona.
‘Mutaciones sin sentido’ en pacientes con CRIA
Así, el doctor Kastner y su equipo de científicos secuenciaron regiones genéticas en todo el genoma y descubrieron un denominador común en todos los pacientes: un único gen, denominado RIPK1.
Con este dato pudieron identificar un tipo específico de variación en ellos: una sola letra de ADN en un lugar específico cambió incorrectamente. Para Kastner, este cambio conocido como mutaciones sin sentido puede alterar el aminoácido agregado a la proteína codificada.
Sorprendentemente, cada una de las tres familias afectadas tenía su propia mutación sin sentido única que afectaba a la misma letra de ADN en el gen RIPK. Cada persona afectada tenía un mutante y una copia normal del gen, mientras que los familiares sanos tenían dos copias normales del gen.
También observaron a un total de 554 personas con fiebre esporádica inexplicada, glándulas inflamadas y otros síntomas o enfermedades y, posteriormente, analizaron a unas 250.000 personas de bases de datos de secuencias públicas, para ver si encontraban las mismas mutaciones en el gen RIPK1. Cuando no encontraron tales mutaciones en otro lugar, estaba claro que estaban en algo nuevo.
“Fue como si un rayo hubiera golpeado tres veces en el mismo lugar”, recuerda el doctor Kastner, quien dirigió el equipo de científicos del NHGRI. “Este descubrimiento –dijo gráficamente- subraya el tremendo poder de combinar la observación clínica astuta, la secuenciación de ADN de vanguardia y el intercambio de datos de secuencia en grandes bases de datos de acceso público. Vivimos en un momento muy especial”.
Mecanismos moleculares involucrados en el síndrome
El gen RIPK1 codifica la proteína RIPK1, que participa en la respuesta del cuerpo a la inflamación y la muerte celular programada. Para asegurarse de que la acción RIPK1 no inicie la inflamación y la muerte celular en todas las células, otra proteína corta a la RIPK1 en un lugar específico en la secuencia de la proteína.
Como explican en su estudio, notaron que todas las mutaciones en pacientes con CRIA ocurren en el lugar donde RIPK1 generalmente se corta, lo que resulta en una proteína RIPK1 aparentemente indestructible y no cortable.
Aunque los investigadores establecieron la conexión entre el síndrome CRIA y las mutaciones RIPK1, aún necesitaban comprender los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad. Para resolverlo, el doctor Kastner y su equipo colaboraron con Najoua Laloui y John Silke, del Instituto Walter y Eliza Hall, en Australia, quienes lograron modelos genéticos de ratones con mutaciones RIPK1 similares a las que se ven en los pacientes de CRIA.
El equipo australiano descubrió que los embriones de ratón con dos copias mutantes de RIPK1 (y ninguna copia normal) murieron en el útero debido a señales excesivas de muerte celular, lo que confirmó aún más la importancia de cortar RIPK1 para limitar su función en las células normales.
Sin embargo, los roedores que portaban una copia mutante de RIPK1 y una copia normal, como es el caso de los pacientes con CRIA, eran en su mayoría normales pero tenían respuestas elevadas a una variedad de estímulos inflamatorios. Los investigadores creen que pueden sugerir un posible mecanismo sobre cómo ocurre la enfermedad en humanos.
Respuesta terapéutica frente a CRIA
El equipo de científicos estadounidenses se centró en encontrar un tratamiento para el síndrome de CRIA. Siete pacientes con la afección recibieron terapias que ya se sabía que reducen la inflamación. Mientras que medicamentos como etanercept y anakinra, utilizados habitualmente para tratar enfermedades autoinflamatorias y crónicas como la artritis reumatoide, tuvieron poco efecto en los pacientes.
Sin embargo, un medicamento biológico sí logró este propósito: el anticuerpo monoclonal Tocilizumab, un fármaco que suprime el sistema inmunitario. Redujo la gravedad y la frecuencia de los síntomas del síndrome de CRIA en cinco de siete pacientes.
Los mismos investigadores tratan de comprender, ahora, el mecanismo molecular detallado que permite que ese anticuerpo monoclonal que se utiliza en pacientes con artritis, entre otros, sea eficaz en el tratamiento del síndrome CRIA. Los inhibidores específicos de RIPK1 en desarrollo también pueden ser prometedores tanto en CRIA como en otras afecciones inflamatorias aparentemente intratables en la actualidad.