¿Año Nuevo, vida nueva? Como Julio Iglesias, me temo que la vida sigue igual. Son muchas las publicaciones aparecidas en los medios de comunicación de masas, las redes sociales y los foros de debate profesional sobre la situación epidemiológica actual en China. La proliferación de noticias, informes y entrevistas supone una gran dificultad a la hora de pretender decir algo novedoso u original. No obstante, se puede intentar. Merece la pena exponer antes algunos aspectos relacionados para encuadrar el análisis.
China y sus circunstancias
El escenario: China (Figura 1) es un país con características de continente. Tiene una enorme extensión (9.596.960 km²): a efectos comparativos, es 19 veces más grande que España. Es un país donde caben todo tipo de biotopos, ecosistemas y accidentes geográficos. El macro territorio acoge algo más de 1.400 millones de habitantes. El poder adquisitivo, militar, comercial, científico y tecnológico es muy alto (se la considera una superpotencia emergente). En claro contraste, el país dispone de muchas zonas rurales (la mayor parte del territorio) donde conviven y persisten costumbres y hábitos ancestrales, más cerca de las dinastías pre-jesuíticas que del siglo XXI. China es históricamente, desde el punto de vista epidemiológico e infectológico, el origen de importantes epidemias bacterianas (peste bubónica en los siglos XVII y XX) y víricas (gripes porcina y aviar, coronavirus, otros virus, durante el siglo XX y el primer cuarto del XXI).
Coronavirus respiratorios: En el momento presente se conocen siete coronavirus que causan enfermedad en los humanos (hCoVs): cuatro (229E, NL63, OC43 y HKU1) son los virus responsables del 5-30% de las infecciones respiratorias en forma de catarros nasales, faringoamigdalitis, bronquitis/bronquiolitis y, en algunos casos (niños, ancianos, inmunodeprimidos), neumonías esporádicas de la comunidad. Los hCoVs respiratorios tienen una periodicidad estacional (diciembre-abril) y no dejan inmunidad duradera, por lo que son frecuentes (21%) las reinfecciones. Sin embargo, puede haber inmunidad cruzada: los anticuerpos generados por la infección de una especie determinada protegen contra las infecciones por otras especies. Este tipo de inmunidad permite que los infectados con los hCoVs 229E y NL63 estén protegidos, por un tiempo (meses), contra infecciones debidas a OC43 y HKU1, lo cual se refleja en la disparidad de las estadísticas etiológicas.
En relación con China, donde se ubica la región administrativa especial de Hong Kong (protectorado británico hasta 1977), interesa decir que el hCoV-HKU1 respiratorio fue descrito por primera vez en Hong Kong, en 2005, en un paciente con neumonía, aunque se cree que estaba circulando desde antes. El hCoV-HU-1 afecta sobre todo a niños. Causa fiebre, bronquiolitis, exacerbación del asma y convulsiones febriles. También interesa señalar que hCoV-HU-1 tiene un origen zoonótico (ratones), tanto si se analiza el genoma total por secuenciación masiva (NSG) como si se estudian cada una de las cuatro proteínas estructurales (S, E, M y N). Por otra parte, el ancestro común más reciente se remonta a inicios del siglo XX.
Como se puede apreciar, la biografía del hCoV-HKU1 tiene puntos en común con el SARS-CoV-2. Lo que sirve para recordar, una vez más, la dinámica compleja y continua establecida entre los coronavirus (animales y humanos), los animales mamíferos reservorios (murciélagos, roedores), las mutaciones convergentes y las recombinaciones genómicas. El pasado, el presente y el futuro caben en dos palabras: One Health.
Coronavirus epidémicos: Los otros tres miembros de la amplia familia Coronaviridae con tropismo humano y animal (zoonosis) están ligados a epidemias de muy distinta categoría y alcance: SARS-CoV-1 (epidemia de SARS de 2002), MERS (epidemia de MERS de 2012) y SARS-CoV-2, responsable de la pandemia vigente. Con respecto a China, cabe destacar que dos de los tres coronavirus epidémicos se describieron allí, como el hCoV-HKU1:
SARS/SARS-CoV-1: En noviembre de 2002 se inició en Foshan, provincia de Guangdong, el brote que originó la inmediata pandemia de SARS, producida por un nuevo coronavirus (SARS-CoV, denominado a partir de 2020 SARS-CoV-1). La epidemia afectó a 30 países (sobre todo a China), algo más de ocho mil pacientes y causó 811 muertos. Terminó oficialmente en julio de 2004. Y no ha vuelto a aparecer.
COVID-19/SARS-CoV-2: Entre octubre y diciembre de 2019 fueron apareciendo casos aislados de neumonía de la comunidad de etiología desconocida. Se desencadenó un brote de infecciones respiratorias en el mercado de mariscos y animales vivos y muertos de Huanan, en la populosa ciudad de Wuhan (11 millones de habitantes), un nudo importante de comunicaciones situado en la provincia de Hubei. Pocas semanas después se publicó el genoma del nuevo coronavirus (nCoV-19), que algo más tarde fue denominado SARS-CoV-2, el virus causal de la enfermedad infecciosa epidémica denominada Covid-19. En marzo de 2020 la OMS declaró el estado de pandemia, una situación que todavía sigue vigente. Cuando se está escribiendo esta entrega (primera semana de enero 23), el SARS-CoV-2 ha afectado a casi setecientos millones de personas y ha causado casi siete millones de muertos (DG Alerts, 4 de enero de 2023).
Gestión de la pandemia Covid-19 por China: El gobierno chino, como las autoridades de otros países del mundo con muy distintos modelos políticos (Australia, Corea del Sur, Japón, Nueva Zelanda), decidió optar por una política de Covid cero (en adelante, CoV-0). El hecho supuso el confinamiento de cientos de millones de personas y el cierre de las fronteras. La decisión política, ejercida con mano dictatorial, consiguió contener la epidemia dentro de su territorio nacional, al inicio, con pocos casos y pocos muertos. Naturalmente, la política informativa del gobierno fue escasa al comienzo de la tragedia, lo cual no permite asegurar la absoluta certeza y validez de los datos oficiales de entonces. Mucho menos los actuales porque se ha optado por el apagón informativo absoluto hacia afuera.
La situación de control férreo de la población indígena cambió agonizando el año 2022. Puede que no sea coincidencia el hecho de que las protestas de la ciudadanía, sobre todo en las grandes ciudades, obligaran al gobierno chino a suspender totalmente las medidas coercitivas. O no tuvieron más remedio. China es el origen y el destino de millones de viajeros (chinos y extranjeros). Entre los viajeros, está el coronavirus que sale y entra como ha hecho siempre a pesar del cierre de fronteras y del control analítico en los aeropuertos.
El resultado, previsible, de la apertura total es una expansión espectacular del número de contagios, ingresos y muertos (antes de que se celebre el Año Nuevo chino, que mueve millones de personas en una especie de macro feedback inter ciudades y entre el mundo rural y urbano). Mientras que el planeta entero se inmunizaba de forma natural o por las vacunas, China estaba en diciembre de 2022 casi como en diciembre de 2019.
Situación actual: En ausencia de datos oficiales propios, la información que circula en las redes procede de algunos profesionales chinos y extranjeros que viven el desastre in situ, de organizaciones privadas internacionales, de los medios de comunicación de masas tradicionales y de la OMS, organismo que ha solicitado oficialmente a China transparencia y colaboración.
En estas circunstancias, existe muy alta probabilidad de que los datos publicados y utilizados por informantes e investigadores no reflejen con fidelidad lo que está ocurriendo realmente en el país asiático. Aun así, hay constancia de que el número de infectados diarios es enorme (millones): según Science, por la información obtenida de una filtración interna, casi 250 millones de personas, aproximadamente el 18% de la población, se infectaron en los primeros 20 días del pasado diciembre.
Como ocurre con el número de hospitalizados y pendientes de hacerlo mientras están hacinados en pasillos, sillas de ruedas y salas de espera. Muchas imágenes, que parecen fiables (BBC, CNN y otros), muestran el espanto.
En buena lógica, con una población no inmune, la cifra de muertos debe de ser muy alta, sobre todo entre los ancianos, comórbidos e inmunodeprimidos. Más en las zonas rurales (con escasa o nula cobertura asistencial) que en las urbanas masificadas. Según la agencia londinense Airfinity, la cifra diaria de muertos era de unos 9.000 a finales de diciembre (las noticias oficiales chinas de hoy dicen 5). En este sentido, algunos modelos matemáticos predicen que habrá entre 1,3 y 2,1 millones de muertos.
Posibles factores implicados: El cambio de estrategia preventiva del todo al nada es, sin duda, el primer factor asociado al desastre actual. Pero no es el único. Uno de los más importantes está relacionado con las vacunas. China carece de las plataformas mRNA occidentales, notablemente más eficaces.
No las produce ni las ha querido comprar a Occidente y se desconoce si aceptará la oferta solidaria de la UE de vacunas mRNA gratuitas. En su lugar, disponen de varias vacunas propias, una de las cuales, la llamada CoronaVac, de la empresa estatal Sinovac, ha sido y es la más utilizada. CoronaVac es una vacuna de virus atenuado con propiolactona al que se le ha añadido un coadyuvante de hidróxido de aluminio, siguiendo el modelo Salk aplicado en la prevención de la poliomielitis.
La eficacia de CoronaVac es bastante menor (en torno al 51% en la prevención de la infección sintomática) que la demostrada por las mRNA (superior al 95%). Por otra parte, tal vez en relación con este hecho, la aceptación de la vacuna por la ciudadanía, muy desconfiada respecto al mando por razones presumibles, ha sido mucho más baja de lo necesario para lograr un porcentaje adecuado de inmunidad colectiva (otro mito, el de la famosa y mal llamada inmunidad de rebaño, caído en esta pandemia). Además, muy pocas personas optaron en su momento por aceptar las dosis de refuerzo tercera y cuarta. Para colmo, el protocolo oficial primó vacunar a los jóvenes eludiendo el colectivo de ancianos.
La suma de pocos casos de infección natural por el estricto confinamiento, la baja eficacia y la pobre aceptación de sus vacunas, con apenas refuerzo antigénico, se traduce en que la población china en un enorme colectivo virgen de inmunidad natural y vacunal y con millones de ancianos inmunosenescentes y desprotegidos, los cuales tienen muy alto riesgo de evolucionar mal (neumonías, UCIs) y de morir. Un escenario ideal para repetir la escena de principios del 2020. Como si no hubieran pasado tres años desde la aparición del brote epidémico en el mercado de Wuhan.
El coronavirus pandémico y sus variantes: Como está dicho, mientras en China se vivía la tragedia a su modo desde enero de 2020 hasta finales de 2022, en el resto del mundo, con variopintos modelos preventivos, según las decisiones políticas locales o supranacionales (por ejemplo, la Unión Europea/UE) las cosas transcurrían de modo diferente. Basta comparar los datos de China con las estadísticas del Reino Unido, la UE, Estados Unidos, Japón, Australia, Nueva Zelanda o Sudáfrica.
Las cifras de infección natural, reinfecciones, primeras vacunaciones, refuerzos con tercera o cuarta dosis e infecciones de brecha en personas vacunadas son muy dispares. Como consecuencia, la presión inmune sobre el coronavirus original de Wuhan (por el aumento de la inmunidad) allende las fronteras chinas ha ido provocando una adaptación genómica del coronavirus en cada momento y en cada lugar. Pero en China esto no ocurría de forma paralela.
A nivel global, como es bien sabido, han ido apareciendo mutaciones (sustituciones, deleciones, inserciones) en el genoma viral, principalmente en la proteína estructural S (espiga) y, más en concreto, en el dominio de unión al receptor ACE2 (RBD, por Receptor Binding Domaine) y en el dominio N-Terminal (NTD).
También en las otras proteínas estructurales (N, M, E), en las proteínas accesorias y en las proteínas no estructurales (NSP), es decir, más allá (fuera) de la espiga. Hasta llegar a la actual sopa de variantes.
La sopa occidental podría tener un equivalente chino. Por tal motivo, acaso sea apropiado hacer ahora un comentario de lo que se conoce en la actualidad sobre los virus descendientes de las variantes y subvariantes, especialmente la excesiva y prolífica saga Ómicron. Su crecimiento numérico y la velocidad con la que lo ha hecho sorprenden al más espabilado. Sin que se sepa todavía cómo y cuándo acabará la pesadilla, aunque se pueden hacer conjeturas.
La impronta inmune y la convergencia mutacional, ingredientes de la sopa de variantes
Las conocidas mutaciones de la espiga S (N501Y, K417N/T y E484K), localizadas en el RBD o dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2, fueron apareciendo secuencialmente. Se describieron a lo largo de los años 2020 y 2021. Estos cambios genómicos estaban ya presentes en las variantes de preocupación (VOC/Variants Of Concern) Alfa, Beta, Gamma y Delta y en algunas variantes de menor trascendencia clínico-epidemiológica. Por ejemplo:
- La mutación N501Y se detectó en las VOCs Alfa, Beta y Gamma.
- La K417L/T en Beta y Gamma.
- La E484K, en numerosas variantes, incluidas Beta y Gamma.
Por tanto, el trío (N501, K417 y E484) o cuarteto (si se consideran K417L y K417T) cobró protagonismo evolutivo recién empezado el baile mutacional. Pero, a pesar de su importancia evolutiva, epidemiológica y clínica, las cuatro primeras VOCs (de Alfa a Delta) no han resultado ser tan extraordinarias como las aparecidas posteriormente, ni tan rápidas (evolución en pocos meses y, algunas, en semanas).
El hecho sucedió cuando se fueron sumando numerosas (de 3 a 9) e importantes mutaciones surgidas a la vez (mutaciones convergentes) en distintos puntos geográficos del planeta y en los mismos sitios genómicos (los dominios de la espiga S: RBD y NTD), generaron múltiples sublinajes derivados de una sola VOC matriz (Ómicron) y mostraron una ventaja de crecimiento para el coronavirus pandémico.
La saga Ómicron, la madre de todas las convergencias
A partir del otoño de 2021, el planeta fue arrasado por una nueva VOC denominada, en terminología de la OMS, variante Ómicron. Nadie imaginó que se acababa de fundar una saga. La espectacular variante demostró pronto una gran facilidad de expansión (mayor capacidad de contagio), un diferente perfil clínico (menos gravedad general, con predominio de las infecciones respiratorias altas sobre las neumonías) y una notable capacidad de evasión inmune (posibilidad de reinfecciones, menor respuesta a las vacunas y a los tratamientos con suero de convalecientes o con anticuerpos monoclonales de síntesis).
De forma paralela, la VOC Ómicron también mostró (sumando mutaciones y por recombinación genómica) la cualidad de generar subvariantes y descendientes de subvariantes dotadas de muy distinta capacidad de eludir la inmunidad y con diferente afinidad de unión al receptor celular ACE2. En un principio, aparecieron de forma casi simultánea las subvariantes BA.1, BA.2, BA.3 y, casi de inmediato, BA.4 y la BA.5 (en adelante, BA.4/5). Las dos últimas, hijas de BA.2.
La subvariante Ómicron BA.2 y sus descendientes BA.4/5 han seguido una evolución continua y autónoma hasta el punto de que el dominio territorial y epidemiológico no corresponde a una sola (BA.1, BA.2 o BA.4/5), sino a varias de sus descendientes, o derivadas. Como es archisabido, el conjunto de descendientes de subvariantes se denomina, de forma coloquial y poco científica, una sopa, enjambre o nube de (sub)variantes. En cualquier caso, el maremágnum de descendientes mutantes de otras mutantes es indicativo de un proceso evolutivo dinámico.
Los coronavirus descendientes de BA.2 y BA.4/5 están distribuidos geográficamente de forma distinta según los territorios, en relación con la capacidad de generar información (secuenciación genómica masiva) y de comunicar los datos a la comunidad científica. Las nuevas derivadas de subvariantes, generadas por la acumulación de mutaciones convergentes (BA.2.75 y sus herederas, BA.4.6 y BF.7) o por recombinación genética (el creciente grupo de la familia XBB), superan en muchos lugares geográficos a BA.5, la cual todavía prevalece en determinadas zonas del planeta.
En España, por ejemplo, como lo demuestran los cribajes aleatorios con PCR específica, la secuenciación genómica de la red de laboratorios nacionales (RELECOV) y el análisis de las aguas residuales (proyecto VATar-Covid-19).
Pero algunas derivadas de la familia XBB, como la XBB.1.5, crecen de forma rápida por su demostrada alta competencia de unión al ACE2. Es lo que está ocurriendo en los Estados Unidos, Reino Unido y Europa a partir del estado de Nueva York, donde fue descrita. Parece que hay dos aislamientos genómicos de XBB.1.5 en Shanghái obtenidos los días 9 y 15 de diciembre de 2022, pero las dominantes en China, cuando se escribe este artículo, son, con diferencia las descendientes BA.5.2 y BF.7 (ambas suman el 58% de los aislados entre 724 muestras hasta el 5 de enero) (Figura 2), aunque también circulan BA.2.75, BQ y las recombinantes XBC y XBB (y las descendientes de todas ellas). Otra sopa de variantes. BF.7 (en realidad BA.5.2.1.7), deriva de BA.5 y, como esta, es portadora de la mutación R346T (Vide en este artículo el apartado La impronta inmunitaria…). BF.7 tiene una gran capacidad de difusión o contagio (R0 entre 10 y 18, es decir, un infectado contagia entre 10 y 18 personas, acercándose a las cifras del sarampión), muy superior a BA.5 (R0 en torno a 5). Por otra parte, BF.7 circula en porcentajes bajos en los Estados Unidos, Europa, Reno Unido e India, además de dominar en China.
Un hecho evolutivo nuevo
Las doce mutaciones que convergen en los mismos sitios del RBD de la espiga S se encuentra en, al menos, cinco sublinajes independientes de Ómicron. Todos muestran una gran ventaja de crecimiento. Las mutaciones convergentes son evasivas de los anticuerpos (posibilidad de reinfección, menor respuesta a las vacunas) y, en general, incrementan la afinidad de unión al ACE2 (mayor contagio).
En este escenario real, parece interesante conocer la capacidad de escape viral de las nuevas subvariantes y descendientes frente a los anticuerpos naturales y sintéticos, su afinidad de unión a los receptores y la eficacia de las vacunas y terapias con anticuerpos poli y monoclonales. Además, conviene investigar por qué ocurre la aparición acelerada de mutaciones RBD convergentes.
Este fue el objetivo que se propusieron Yunlong R. Cao y colaboradores, miembros de diversas instituciones de Beijing (China). Los autores pekineses exponen su complejo y excelente trabajo en un artículo publicado el día 19 de diciembre de 2022 en la revista Nature. Un artículo que está siendo muy citado en las redes por numerosos expertos en los asuntos referidos al coronavirus pandémico.
Anticuerpos monoclonales y neutralización en pseudovirus
Para hacer el estudio, Cao et al. construyeron virus pseudotipados basados en un lentivirus, el virus de la estomatitis vesicular (VSV). Recordamos qué es un pseudovirus aquí. Hicieron pseudotipados de los sublinajes BA.1, BA.2.75 y BA.5, todos portadores de las mutaciones convergentes. En total, se construyeron y probaron pseudovirus de 50 subvariantes convergentes mutadas.
A continuación, probaron la actividad neutralizante de algunos anticuerpos monoclonales (AMs) empleados en terapéutica. Los investigadores ensayaron la respuesta frente a los AMs comercializados y en uso clínico (Evusheld y bebtelovimab) neutralizantes del virus y frente a dos anticuerpos (SA55 y SA58) no aprobados para el uso clínico (todavía en fase preclínica). Los sublinajes XBB y BQ.1.1 mostraron la mayor resistencia a los AMs y a las combinaciones terapéuticas.
Afinidad de unión al receptor de la membrana celular ACE2
Midieron la capacidad de unión al receptor de membrana celular ACE2 evaluando la inhibición del hACE2 (human ACE2) soluble frente a los pseudovirus: una mayor inhibición es indicativa de más capacidad de unión al receptor ACE2. En este sentido, todas las subvariantes analizadas superaron, respecto a la afinidad al ACE2, al primer coronavirus mutante (D614G) detectado en Europa en la primavera de 2020, tras el brote inicial en octubre-diciembre de 2019 producido por la cepa Wild Type/WT (Wuhan) procedente de los murciélagos.
Además de las citadas, se incluyeron en el análisis las descendientes de subvariantes más evasoras de la inmunidad humoral o mediada por anticuerpos (como XBB, BQ.1.1, y CH.1.1). En cuanto a los cambios mutacionales concretos, la reversión R493Q es la mutación que aumenta más la eficacia de unión al ACE2. Otras mutaciones (K417T) afectan menos o nada (K444T y F486P), o bien tienen un efecto negativo; es decir, disminuyen la unión al receptor ACE2 (mutaciones F486S, K444M y K444N).
Capacidad de evasión inmune
Los anticuerpos fueron aislados de sujetos convalecientes de SARS (epidemia de 2002) y vacunados con CoronaVac. Por otra parte, el anticuerpo SA58 es el único que mantiene una alta potencia neutralizante frente a todas las subvariantes de ómicron. Para analizar la respuesta humoral de los anticuerpos neutralizantes se estudiaron sujetos vacunados con CoronaVac. Todos habían sufrido previamente o no una infección de brecha por alguna de las subvariantes de Ómicron (BA.1, BA.2 o BA.5).
En todos los casos se demostró una reducción de la respuesta neutralizante (evasión inmune), mucho mayor en los sublinajes derivados o descendientes de las subvariantes de Ómicron BA.2 (BM.1.1.1), BA.2.75 (CJ.1/XBF, CA.1, CA.2, CH.1) y BA.4/5 (BQ.1.1, BQ.1.1.10 y BA.4.6.3) comparados con la respuesta neutralizante frente a las subvariantes progenitoras (BA.2, BA.2.75 y BA.4/5).
Tres virus recombinantes, BJ.1/BM.1.1.1, XBB y XBB.1 (esta última, a la vez progenitora de XBB.1.5, es XBB con la mutación G252V asociada), descendientes de las subvariantes Ómicron mostraron la mayor evasión inmunitaria humoral. El grado de evasión fue comparable a la mostrada por CH.1.1 (descendiente de la BA.2.75, a su vez derivada de BA.2), BQ.1.1.10 y BA.4.6.3 (ambas descendientes de la subvariante BA.4/5).
El plasma de los sujetos que habían sufrido una infección previa por BA.5 neutralizó mal a las descendientes XBB, CH.1.1, BQ.1.1.10 y BA.4.6.3 porque estas subvariantes son portadoras de mutaciones localizadas en el sitio NTD (Dominio N-terminal) de la espiga. El hecho sugiere que las mutaciones en NTD son muy efectivas para evadir los AN provocados por la infección irruptiva BA.5. Por otra parte, muestran un NT50 (el título neutralizante del 50% de los virus) menor que el SARS-CoV-1, lo cual sugiere una inmensa deriva antigénica (drift) con potencial de seroconversión de serotipos.
La impronta inmunitaria (pecado original antigénico) como mecanismo subyacente
Para explicar por qué ocurre esto, los investigadores pekineses realizaron un sofisticado experimento cuyos resultados les permite sostener que la convergencia mutacional (la acumulación de determinadas mutaciones en el mismo sitio genómico, RBD y/o NTD) se debe a la impronta inmunitaria.
Recordamos que la impronta, o huella inmune, también se denomina pecado original antigénico (Original Antigenic Sin/OAS), un concepto acuñado en 1960 por Thomas Francis Jr. Esta idea asume que, tras el primer contacto de un microorganismo con el sistema inmune adaptativo, la respuesta humoral generada (anticuerpos) primará en los estímulos antigénicos posteriores.
Es decir, el primer encuentro entre el microbio invasor y el sistema inmunitario del hospedador humano marcará la conducta para seguir en futuros encuentros entre el invasor y el hospedador invadido: los linfocitos B de memoria del hospedador responderán mejor al estímulo primero (el pecado original o la impronta) que al de la nueva variante o versión del virus. Sin duda, el fenómeno inmune tiene gran trascendencia a la hora de considerar a las reinfecciones por subvariantes y de calibrar las respuestas a las vacunas y la composición de estas.
En este sentido, y en el escenario que nos ocupa, tras vacunar con CoronaVac, la respuesta frente a una infección con BA.2 y BA.5 recuerda principalmente a los linfocitos B de memoria de reactividad cruzada generados por la vacuna con el antígeno original WT (Wuhan). En cambio, la producción de linfocitos B de memoria específicos de BA.2/BA.5 es pobre, un hecho ya comprobado previamente en la infección de brecha por la subvariante BA.1.
La presión inmune se concentra sobre el dominio del receptor de unión (RBD) de la espiga S y promueve la evolución convergente. Esto es válido para las vacunas inactivadas, como la del estudio analizado (CoronaVac), pero también, y mejor aún, para las plataformas vacunales de mRNA (Pfizer y Moderna). Ocurre, probablemente, porque la respuesta humoral general frente a las segundas vacunas (plataformas mRNA) es más potente (es mayor la proporción de linfocitos B de memoria con reactividad cruzada) que con las vacunas inactivadas (adenovirus), como la CoronaVac.
Los anticuerpos, de la clase IgG1, se unen específicamente en pequeña proporción al RBD de BA.2 y BA.5 mientras que no lo hacen con la cepa WT. Estos anticuerpos reactivos experimentan maduración por afinidad, aumentando la tasa de hipermutación somática en el centro germinal ganglionar (Figura 3) con una mayor proporción de anticuerpos específicos de variantes, mayor afinidad de unión a ACE2 y una mayor amplitud de neutralización.
La hipermutación somática es un fenómeno natural del sistema inmune que afecta a las células inmunitarias individuales y no se hereda. El fenómeno ocurre en el centro germinal de los ganglios linfáticos mediante un proceso de mutación programada (con muy elevada tasa de mutación) de las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (anticuerpos).
La capacidad de evasión inmune de algunas subvariantes de Ómicron ha superado a la demostrada por las otras VOCs del SARS-CoV-2, pero también a la del SARS-CoV-1 (responsable de la epidemia de SARS de 2002). El hecho es indicativo de una deriva antigénica (cambio antigénico menor).
La deriva antigénica es la mutación de un aminoácido en una proteína de la superficie viral. Un hecho evolutivo azaroso que altera el reconocimiento por el sistema inmune del microrganismo (virus) mutado. Esto sucede habitualmente en la gripe, y es la razón que obliga a adaptar o ajustar la vacuna antigripal cada año.
La deriva antigénica es un comportamiento evolutivo muy diferente al cambio (shift) antigénico: en este caso, se trata del intercambio de genes con la generación de un virus nuevo (los virus gripales H1N1 de las pandemias de 1918 y 2009), dotados de proteínas de superficie distintas, frente a las que no hay memoria inmunológica. Lo cual acarrea el riesgo subsecuente de potencialidad pandémica.
La distancia de antigenicidad de algunas descendientes de las subvariantes de Ómicron (CA.1, CH.1.1, XBB, BQ.1.1, y otras) circulantes respecto a la cepa original (SARS-CoV-2 Wuhan) es comparable a la del SARS-CoV-1 (Figura 4). El análisis de los perfiles mutagénicos mediante DMS (Deep Mutational Scanning) de alto rendimiento y la actividad neutralizante permitió clasificar a los anticuerpos en dos grupos: uno (A, B, C, D1, D2, F2 y F3) con capacidad neutralizante y que compiten con el ACE2, y un segundo grupo (E1, E2.1, E2.2, E3 y F1) con poca o nula actividad neutralizante y que no compiten con el ACE2.
El primer grupo de AN es el producido tras la infección por la cepa WT y el segundo se asocia a las infecciones de brecha por BA.1, BA.2 y BA.5. La proporción de anticuerpos neutralizantes del segundo grupo (E2.2, E3 y F1) se incrementa notablemente en los convalecientes o vacunados con la cepa WT (29%) y los convalecientes de BA.5 (63%) (Tabla 1).
Se identificaron dos picos en el RBD que son dos puntos calientes (R346T/S y K444E/Q/N/T/M) con la infección BA.5, producidos de forma convergente en diversos sublinajes. Según Cao et al., la pandemia mundial (miles de millones de infectados) ha promovido en gran medida la eficiencia del virus para evolucionar mediante las mutaciones convergentes de escape inmune.
Un modelo de investigación válido
Como sostienen los investigadores, el modelo de predicción comentado, que se fundamenta en la generación de diversas subvariantes mutadas en pseudovirus, se ajusta perfectamente a lo que ocurre en el mundo real, lo cual valida el método de investigación.
La aplicación de este modelo predictivo, que se puede realizar en laboratorios con nivel de seguridad B2 sin riesgo añadido de infección, puede servir para planificar el desarrollo de vacunas de amplio espectro de sublinajes mutantes así como de anticuerpos monoclonales efectivos contra las (sub)variantes presentes y futuras del SARS-CoV-2. Vacunas que, adaptadas a las variantes y aplicando refuerzos, pueden plantar cara a las mutaciones actuales y futuras (Figura 5).
Naturalmente, el artículo de Cao y colaboradores tiene mucha más enjundia que la destacada parcialmente en esta colaboración. Y puede servir, junto con otros estudios, análisis y opiniones de expertos para entender lo que está sucediendo en China. Y tal vez vislumbrar lo que puede ocurrir en el futuro, a sabiendas de que el virus es imprevisible y ha sorprendido numerosas veces.
Finalizada la redacción de esta entrega y a punto de su edición, se acaba de publicar un nuevo sublinaje (BA.5.6) con la mutación R346E, una rara mutación de dos nucleótidos, clave para la invasión inmune. Se ha descrito en Inglaterra, pero se ha detectado en siete países de Europa (entre ellos, Portugal) y Estados Unidos, por lo que se recomienda seguirla de cerca.
Conclusiones
El binomio China-Covid19 es complicado desde el comienzo, a finales de 2019. A la luz de los datos disponibles y de la experiencia mundial adquirida en los últimos tres años, cabe asumir lo siguiente:
- El coronavirus está expandiéndose por China ahora, como ocurrió en el resto del planeta durante el año 2020 y siguientes.
- La población del país es enorme, con muchas personas sin vacunar y sin refuerzos.
- Sus vacunas provocan una baja respuesta inmune en comparación con las plataformas occidentales, con escasa experiencia en ancianos.
- Parece razonable asumir que está ocurriendo algo similar a lo sucedido en otros lugares durante el trienio pandémico. En China, como en el resto del mundo, circulan numerosas variantes y descendientes. Hay evidencia de que están expandiéndose las más inmunoevasivas y con mayor afinidad de unión al receptor ACE2 (por ejemplo, XBB y BF.7).
- La preocupación occidental por la situación china no debería ser mayor ni menor que la que puede y debería generar, por ejemplo, la expansión de XBB.1.5 (mal llamada Kraken) desde la costa este de los Estados Unidos al resto del mundo, a partir de finales de octubre de 2022 (mapa interactivo de Mike Honey).
- En cuanto al problema de la sopa de variantes china, si se consideran todos los factores implicados (políticos, sociales, epidemiológicos, científicos y los asociados al virus), la duda es si se trata de una sopa o es un gazpacho (que, al fin y al cabo, también es un tipo de sopa).
