Con ayuda de herramientas informáticas de última generación, conocidas por las siglas EAML (Evolutionary Action Machine Learning), investigadores y clínicos del Baylor College of Medicine y del Dan Duncan Neurological Research Institute, en el Texas Children’s Hospital, han descubierto genes específicos del sexo y vías moleculares que contribuyen al desarrollo y progresión de la enfermedad de Alzheimer.
En un estudio que difunde Nature Communications, explican que, para buscar asociaciones de genes específicos del sexo, construyeron “un enfoque de aprendizaje automático centrado en variantes de codificación funcionalmente impactantes. Este método puede detectar diferencias entre casos secuenciados y controles en pequeñas cohortes. En el Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer con sexos mixtos, este enfoque identificó genes enriquecidos para vías de respuesta inmune”.
La enfermedad de Alzheimer no afecta por igual a hombres y mujeres. Con orígenes génicos y ambientales, esta enfermedad neurodegenerativa produce en las mujeres un deterioro cognitivo y atrofia cerebral más rápido que en los hombres pero, paradójicamente, en este colectivo se registran mayores tasas de mortalidad.
Con el objetivo de identificar nuevos impulsores génicos específicos del sexo vinculados a la enfermedad de Alzheimer, este equipo de científicos desarrolló un método de aprendizaje automático que explota los datos de secuenciación del exoma completo (WES) del Proyecto de secuenciación de la enfermedad de Alzheimer (ADSP) 18, para identificar genes que diferencian los casos de los grupos de control.
En este punto, el profesor Olivier Lichtarge, del Baylor College of Medicine y autor principal del trabajo, explica que han logrado “un software único de aprendizaje automático que utiliza una métrica predictiva informática avanzada llamada puntuación de acción evolutiva, como característica para identificar los factores genéticos que influyen en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer, por separado en hombres y mujeres”.
Genes asociados con Alzheimer
“Este enfoque -añade- permite explotar una gran cantidad de datos evolutivos de manera eficiente, por lo que ahora podemos sondear con mayor precisión cohortes más pequeñas e identificar genes involucrados en las diferencias específicas del sexo en la enfermedad de Alzheimer”.
El software EAML es un enfoque informático conjunto que incluye nueve algoritmos de aprendizaje automático, para analizar el impacto funcional de las variantes de codificación no sinónimas, definidas como mutaciones de ácido desoxirribonucléico (ADN) que afectan a la estructura y función de la proteína resultante y estima su efecto nocivo en los procesos biológicos.
El profesor Lichtarge y su equipo utilizaron EAML para analizar variantes de codificación en un total de 2.729 pacientes con Alzheimer y 2.441 voluntarios del grupo control para identificar 98 genes asociados con este mal.
Entre ellos, varios genes que los neurocientíficos saben que desempeñan un papel importante en la biología de la enfermedad de Alzheimer que, en su opinión, respalda el valor general de combinar el enfoque de aprendizaje automático con la información evolutiva filogenética incorporada en este mal para identificar genes y vías vinculadas a una enfermedad compleja como esta.
También demostraron que estos genes tenían conexiones funcionales y descubrieron que se expresaban de manera anormal en los cerebros con Alzheimer. Las vías específicas involucraron aquellas mediadas por neuroinflamación y biología microglial y astrocítica, de acuerdo con su posible participación en la fisiopatología de esta enfermedad neurodegenerativa.
A continuación, colaboraron con el Dr. Ismael Al-Ramahi, el Dr. Juan Botas y sus equipos en el Centro de Alzheimer y Enfermedades Neurodegenerativas y Duncan NRI, para probar los homólogos de los 98 genes candidatos de EAML utilizando dos modelos de mosca de la fruta de Alzheimer.
Genes vinculados a las proteínas Tau y Aβ42
Para ello, utilizaron una plataforma de pruebas de comportamiento de última generación asistida por robot, que permite pantallas de alto rendimiento in vivo.
Encontraron 36 genes modulados por la degeneración inducida por Tau y 29 genes modulados por la neurodegeneración inducida por Aβ42. Entre ellos nueve genes capaces de mejorar la neurodegeneración causada tanto por Tau como por Aβ42, las dos proteínas que se sabe que se acumulan en pacientes con Alzheimer.
Concluyen señalando que esto validó fuertemente la participación funcional de los candidatos identificados en la mediación de la neurodegeneración in vivo y la posibilidad de vías terapéuticas que podrían obtenerse al atacar estos genes.
Dado que el objetivo de este estudio era comprender cómo la enfermedad de Alzheimer se manifiesta y progresa de manera diferente en hombres y mujeres, luego aplicaron el análisis EAML por separado a los dos sexos dentro de esta cohorte.
Encontraron 157 genes asociados con Alzheimer en hombres y 127 en mujeres. Además, descubrieron que los genes identificados en este estudio separado por sexo estaban más estrechamente conectados con los genes GWAS conocidos que los identificados en los estudios de sexo combinado.
Estos hallazgos sugieren que el análisis separado por sexo aumenta la sensibilidad para identificar genes asociados con la enfermedad y mejora la capacidad de predicción del riesgo.
Además, descubrieron que ciertas vías biológicas pueden tener un impacto más significativo en el desarrollo de la Alzheimer en un sexo que en el otro. Por ejemplo, se descubrió que los candidatos EAML específicos para mujeres estaban involucrados en un módulo relacionado con el control del ciclo celular y el control de calidad del ADN.
Alzheimer y cáncer de mama
“Estábamos emocionados de encontrar un grupo de genes que eran neuroprotectores en las mujeres y que estaban vinculados a BRCA1, un gen conocido por su asociación con el cáncer de mama. Estos hallazgos sugieren posibles conexiones biológicas entre el Alzheimer y el cáncer de mama, dos enfermedades que son más frecuentes en mujeres que en hombres”, apunta el Dr. Al-Ramahi.
Estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para el desarrollo de estrategias terapéuticas y en el diseño de ensayos clínicos estratificados por sexo.
Además, EAML mantuvo su capacidad predictiva con objetivos consistentes y sólidos, aun cuando el equipo lo probó con tamaños de muestra más pequeños. Incluso con sólo 700 muestras, EAML podría recuperar más del 50 % de los candidatos encontrados en todo el conjunto de datos, lo que es significativamente mejor que los algoritmos predictivos que se usan actualmente.
Los autores creen que esta capacidad notablemente mejorada permitirá a los investigadores usar conjuntos de datos más pequeños para llegar a predicciones precisas y confiables, allanando el camino para incorporar análisis específicos de sexo a los estudios de asociación de enfermedades y genes que pueden no arrojar resultados confiables utilizando métodos conocidos.
“Nuestro éxito en el uso de EAML para encontrar nuevos objetivos para el Alzheimer no sólo brinda una nueva perspectiva sobre los factores genéticos que influyen en este trastorno, sino que también subraya la importancia de aplicar sistemáticamente análisis específicos de sexo al estudiar las asociaciones entre enfermedades y genes”, continúa el Dr. Juan Botas, profesor del departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor.
Y concluye: “Este enfoque innovador tiene el potencial de revolucionar nuestra comprensión de enfermedades complejas como el Alzheimer e impulsar el desarrollo de tratamientos personalizados adaptados a la composición genética de cada individuo”.
