El equipo del investigador español Juan Botas, profesor de Biología Molecular y Celular en el Baylor College of Medicine, en Texas (EE UU), ha encontrado 50 nuevos genes involucrados en la enfermedad de Parkinson, gracias a un enfoque innovador de genómica funcional integrada.
Este investigador recuerda que son muchos los trastornos neurodegenerativos, entre ellos el mal de Parkinson, que son el resultado de efectos combinados de mutaciones en varios genes.
Reconoce que, aunque estudios previos han identificado algunos genes que son responsables de casos familiares o esporádicos de Parkinson, “todavía estamos lejos de conocer todo el espectro de genes que contribuyen a este complejo trastorno”.
Así, el profesor Juan Botas y su equipo interdisciplinar del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan del Texas Children’s Hospital y del Baylor College of Medicine, desarrollaron recientemente un enfoque integrado de genómica funcional que se ha traducido, ahora, en el hallazgo de medio centenar de genes.
Este trabajo, difundido por Human Molecular Genetics, demuestra por primera vez en un estudio experimental que estos genes modifican la patología de la enfermedad de Parkinson. Destaca el enfoque multidisciplinar de alto rendimiento que el equipo del profesor Juan Botas desarrolló para identificar y validar funcionalmente docenas de genes neuroprotectores y causantes de la enfermedad de Parkinson.
Por lo general, los investigadores invierten varios años en identificar y validar funcionalmente el papel de un gen en un trastorno génico. Ahora, al integrar varios enfoques biológicos en plataformas informáticas in vivo dentro de una sola estrategia de detección, Juan Botas y su equipo consiguieron identificar y validar muchos genes candidatos para la enfermedad de Parkinson en un tiempo bastante corto.
Nuevos genes candidatos para Parkinson
Desde hace unos 17 años, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) se han utilizado para analizar los genomas de un gran número de individuos, para identificar variantes genómicas asociadas estadísticamente con un mayor riesgo de un trastorno genético complejo.
Si bien este método revela loci genéticos/variantes de genes que pueden estar potencialmente asociados con una enfermedad en particular, se necesitan más estudios in vitro en profundidad en células cultivadas y/o estudios in vivo en modelos animales, para demostrar la participación biológica de esas variantes en la patogénesis de la enfermedad.
Este científico explica que, en los últimos años, se ha desarrollado el estudio de asociación de todo el transcriptoma (TWAS), para predecir el riesgo genético de enfermedades complejas.
Al combinar TWAS y el de asociación del genoma completo (GWAS) con un algoritmo de aprendizaje automático, proporcionó a estos investigadores información sobre la función potencial de estas variantes. Sin embargo, los genes identificados por ambos métodos necesitan una mayor validación experimental, según estos expertos.
En este sentido, el profesor Botas hace hincapié en que “nuestro éxito en la identificación de tantas variantes nuevas y la notable congruencia en los resultados que obtuvimos en cada paso, respaldan que este es un método poderoso para identificar y validar nuevos genes candidatos para la enfermedad de Parkinson”.
“Además -añade- y siempre que la información genómica esté fácilmente disponible, este enfoque se puede aplicar a una amplia gama de trastornos genéticos complejos”.
Proteína defectuosa y muerte final de la neurona
Este investigador español puntualiza que, a pesar de muchos avances significativos, todavía tienen una comprensión pobre de lo que sucede entre el desencadenamiento de la enfermedad por la proteína defectuosa y la muerte final de la neurona.
¿Cuáles son los mecanismos moleculares y las redes de genes que impulsan la patogénesis? ¿Qué mecanismos despliegan las neuronas y la glía para compensar la disfunción del SNC? ¿Podemos identificar dianas terapéuticas comunes a más de una enfermedad?
Para encontrar respuestas a estas y otras cuestiones, el profesor Botas y su equipo integran enfoques informáticos y de laboratorio, utilizando una combinación de sistemas modelo experimentales que incluyen Drosophila (mosca de la fruta) y ratones, así como cultivos primarios neuronales y neuronas humanas derivadas de iPSC.
Destaca que han generado modelos de la mosca de la fruta para muchos trastornos neurológicos y neuromusculares, que recapitulan los fenotipos neuropatológicos clave observados en los pacientes.
Y cita como ejemplo los modelos de Drosophila para la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), las enfermedades de Huntington y Alzheimer que muestran un inicio tardío de la enfermedad, agregación de proteínas, acumulación de chaperonas y componentes de la vía ubiquitina-proteolítica en estos agregados y degeneración neuronal progresiva.
Usando lecturas neuropatológicas y de comportamiento con estos modelos de enfermedades, el laboratorio del profesor Botas ha descubierto muchas proteínas que funcionan en vías que antes no se sospechaban que estaban involucradas en la neurodegeneración o el desarrollo.
