Cuando se habla o escribe sobre los factores de riesgo cardiovascular, es un lugar común habitual citar a la obesidad como uno de los más importantes, sobre todo si se asocia, como suele ocurrir, con el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus. De igual modo, en medicina infectológica la obesidad también ocupa un puesto de honor entre los factores de riesgo de mala evolución de determinadas infecciones como la gripe o el coronavirus pandémico vigente, SARS-CoV-2, causante de la enfermedad denominada CDovid-19.
La obesidad iguala o supera a otros factores como las diferentes comorbilidades, la inmunodepresión por enfermedad o iatrogénica, y la inmunosenescencia asociada a la vejez fisiológica. En este sentido, cabe preguntarse cuánto sufrimiento y vidas humanas se podrían haber ahorrado en los últimos tres años si hubiera un deseo real de combatir la pandemia de obesidad diseminada en un mundo cuya mitad poblacional pasa hambre y la otra sufre de exceso de calorías.
Por si no fuera suficiente con el aumento de enfermedad y muerte entre los obesos debido a la mayor frecuencia de tumores y de la patología neuro (ictus) y cardiovascular (infartos cardíacos), la otra pandemia viral (Covid-19) ha colaborado también en el castigo de quienes sufren de obesidad. Una verdadera sindemia.
Por tanto, es razonable vigilar de cerca a los pacientes obesos cuando se infectan con el SARS-CoV-2 (posible mala evolución) y, además, es prioritario incluirlos en los grupos de riesgo evolutivo a la hora de vacunar y de revacunar con las dosis de refuerzo. En virtud de lo anterior y respaldados por los numerosos trabajos de la literatura internacional sobre la obesidad como factor de riesgo, en la relación obesidad-Covid-19 podemos dar por sentadas las siguientes premisas:
- La obesidad es un factor de riesgo de mala evolución en la infección por SARS-CoV.
- El riesgo se traduce en una mayor gravedad, mayor número de hospitalizaciones y mayor mortalidad cuando hay infección por el coronavirus pandémico.
- Las células adiposas (adipocitos) expresan el receptor de membrana ACE2, necesario para la unión y entrada del coronavirus en la célula por medio de la proteína S o espiga.
- Para la misma edad poblacional, globalmente las mujeres acumulan más grasa total que los varones.
- En lo varones, el tejido adiposo visceral o grasa visceral (GV) es más abundante que en las mujeres.
En este sentido, es oportuno comentar un buen artículo publicado el día 29 de septiembre de 2022 en Nature Communications. El trabajo se titula SARS-CoV-2 infects adipose tissue in a fat depot- and viral lineage-dependent manner y lo ha ejecutado un equipo brasileño liderado por la doctora Tatiana D. Saccon, de la universidad de Campinas (Sao Paulo, Brasil).
El SARS-CoV-2 infecta el tejido adiposo humano
Tras realizar un estudio post-mortem de pacientes que murieron por Covid-19, los autores detectaron el RNA del SARS-CoV-2 en 23 de 47 (49%) muestras de tejido adiposo torácico. Es un dato que está en línea con lo dicho previamente (50-56%) en otras publicaciones.
La carga viral (CV) del tejido adiposo (el número de copias del genoma del SARS-CoV-2 normalizado por 106 copias del gen endógeno RNasa P evaluado por RT-qPCR en las biopsias de tejido adiposo) fue muy variada, como expresión de la gran heterogeneidad, con diferencias de varios órdenes de magnitud interindividuos. Además, la CV no se asoció estadísticamente con el sexo, el peso corporal, el IMC o la edad (el coeficiente de Pearson mostró una correlación negativa).
Por otra parte, también demostraron la presencia de la espiga (proteína S) alrededor de las gotículas grasas de los adipocitos. No obstante, la detección de ARN viral o de la proteína espiga no refleja necesariamente la capacidad del virus para persistir y replicarse en el tejido. La detección del material genómico o proteico no supone viabilidad del virus.
La infección es diferente según el tipo de grasa
Los investigadores obtuvieron muestras adiposas del tejido subcutáneo (para la GSub) y del omento (para la GV) de algunas personas intervenidas de cirugía abdominal (colecistectomía o cirugía bariátrica).
A continuación, hicieron un elegante estudio con células primarias del estroma vascular diferenciadas en adipocitos (identificados por tinción con aceite rojo O/Sudan) y los marcadores adipocitarios FABP4 (Fatty Acid Binding Protein 4, o aP2, adipocyte Protein 2, que es una proteína de transporte de los ácidos grasos) y LEP (Leptina). Para evitar la variabilidad entre individuos, las muestras analizadas de GV y GSub correspondían al mismo sujeto.
Tras infectar las células con la cepa de SARS-CoV-2 original (Wild-Type, linaje B, en adelante WT-B) perteneciente al segundo paciente infectado en Brasil (2020), los autores pudieron demostrar la presencia del virus (proteína S y dsRNA) dentro del compartimento intracelular (citoplasma) y en las cercanías de las gotas de lípidos. A las 24 horas postinfección, la CV fue 240 veces mayor en las células de la GV que en las correspondientes de la GSub.
El ensayo formador de placas mostró, a las 24 horas, que las células de la GV produjeron 770 veces más cantidad de virus que en la GSub. La viabilidad celular se mantuvo durante tres días, decayendo en torno al 70% a los 4 y 5 días en las GV y GSub, respectivamente. Este hecho prueba que el tejido graso es un buen sitio de infección extrapulmonar del SARS-CoV-2. Por otra parte, la capacidad de ser infectados ambos tejidos (visceral y subcutáneo) es equivalente, pero la grasa visceral es más susceptible a la infección que la subcutánea. Es decir, la GV es, per se, un factor de riesgo de infección por SARS-CoV-2, además de un factor demostrado de riesgo cardiovascular.
Las células del tejido adiposo visceral expresan más ACE2 que las de la grasa subcutánea
En un paso siguiente, los autores estudiaron el potencial del tejido adiposo para ser infectado por el SARS-CoV-2 mediante la determinación de los receptores de membrana a los que se une el coronavirus. Para tal propósito determinaron la expresión de los genes que codifican el receptor principal de la espiga (ACE-2) en el tejido adiposo profundo del cuello.
No detectaron el gen ACE2 en ninguna célula de la grasa cervical, pero sí detectaron una expresión abundante del gen NRP1 (Neurolipina1), que codifica otro mediador (correceptor) de SARS-CoV-2 en los adipocitos, los preadipocitos, los macrófagos y otras células del mismo tejido, sugiriendo que NRP1 participa en la infección viral de las células adiposas. Pero la incubación con anticuerpos neutralizantes frente a NRP1 y con un inhibidor, demostró que el correceptor no es esencial para la infección.
Sin embargo, el uso de métodos más sensibles (inmunofluorescencia, Western-Blot, RT-qPCR) permitió demostrar abundancia de ACE2 en las células adiposas, siendo mayor en la grasa visceral que en la subcutánea. Esta discrepancia tisular en la distribución de ACE2 puede explicar la diferencia existente entre ambos tipos de grasas en relación con la infección por el coronavirus pandémico. Curiosamente, las células de la GSub expresan más NRP1 que las de la GV, en tanto que ambos tejidos están igualados respecto a la expresión del correceptor TMPRSS2, la proteasa dependiente de serina necesaria para la escisión en el sitio S1/2.
La carga viral en las células grasas viscerales es menor con la variante P-1/Gamma
Otro dato interesante demostrado por los investigadores brasileños es que a las 24 horas de provocar la infección celular la CV de la GV fue 17 veces menor en las células infectadas con la variante de preocupación (VOC) P.1/Gamma que con la variante WT-B. Recordamos que la variante P.1/Gamma (mal llamada brasileña) fue detectada por primera vez en Manaos (Brasil) y predominó en dicho país durante el año 2021.
Aun así, la infección con P.1/Gamma fue 35 veces superior que en la GSub. El número de viriones siguió un patrón similar al de la CV del RNA. Por otra parte, no hubo diferencias significativas entre ambas cepas virales (WT-B versus P.1/Gamma) cuando se analizó la GSub. La conclusión es que las variantes (al menos la VOC P.1/Gamma) pueden infectar el tejido adiposo, aunque con diferencias según el tipo de grasa (en la GV más que en la GSub). Finalmente, el grado de muerte celular fue similar en ambos tipos de tejidos grasos, con independencia de cuál fuera la variante viral.
Inhibición de la lipolisis por el SARS-CoV-2
El estudio del efecto de la infección del SARS-CoV-2 sobre la lipolisis es de gran interés. Recordamos que la lipolisis es el proceso metabólico de conversión en ácidos grasos (AG) de la grasa almacenada en el tejido adiposo, AG que se envían desde los depósitos grasos a la periferia como fuente de energía.
Las células de la GSub infectadas con ambas variantes virales expresan una regulación a la baja de la hormona lipasa (Hormone-sensitive lipase o HSL) y su forma fosforilada y activa, hecho confirmado por Western-Blot. Esta enzima es fundamental para que ocurra la lipolisis. También está regulada a la baja la enzima ATGL (Adipose Triglyceride Lipase).
Se planteó la hipótesis de que la inhibición de la lipolisis en las células infectadas de la GSub podría interferir con la replicación del SARS-CoV-2. Por ello, las células grasas fueron enfrentadas al agonista betaadrenérgico isoproterenol durante 30 minutos.
El isoproterenol o isoprenalina, un simpaticomimético agonista betaadrenérgico muy familiar para los pacientes asmáticos, estimuló la lipolisis incrementando la CV (el RNA del SARS-CoV-2) celular hasta cuatro veces. Este hecho induce a pensar que la respuesta anti lipolisis desencadenada por la infección viral puede representar una respuesta celular frente a la agresión del virus.
Respuestas contrarias en la vía de señalización de interferón
El análisis proteómico de la vía de señalización de interferón permitió demostrar la existencia de siete proteínas alteradas en la infección con la variante P.1 o gamma, cinco de las cuales estaban reguladas al alza (upregulated), en tanto que la infección con la variante WT-B se asoció a seis proteínas, cinco de las cuales estaban reguladas a la baja (downregulated). Este hecho prueba la diferente respuesta antiviral frente a linajes distintos. El aumento de la vía de señalización del interferón puede ayudar a limitar la replicación y la diseminación del SARS-CoV-2 en el tejido adiposo visceral.
Inducción de la expresión de genes proinflamatorios
El análisis de la expresión de genes proinflamatorios puso en evidencia que la expresión del INF-α y de la interleucina-6 (IL-6) fueron más altas en la GV que en la GSub. Por el contrario, la expresión de la IL-1β fue menor en la GV. No hubo diferencias en la expresión de IFN- β, TNF-α y CCL2 entre ambos tejidos adiposos. La variante WT-B produjo una regulación al alza de la mayor parte de las citocinas, incluyendo TNF-α (un incremento de 100 veces). Por su parte, la variante P.1/Gamma mostró una respuesta atenuada de las citocinas.
Conclusiones
De lo comentado, se pueden extraer las siguientes conclusiones:
- El SARS-CoV-2 infecta el tejido adiposo humano.
- La grasa visceral es más susceptible a la infección que la grasa subcutánea probablemente por expresar más cuantía del receptor de membrana ACE2.
- La infección de la grasa subcutánea conduce a la inhibición de la lipolisis.
- Aunque existe una respuesta proinflamatoria, hay una regulación a la baja de la expresión del interferón-alfa (INF-α) en las células adiposas de la grasa visceral cuando la infección es por el linaje B del coronavirus pandémico o variante original (WT-B). Es diferente cuando la infección es por la variante P.1/Gamma.
Resumen para llevar
El SARS-CoV-2 pandémico infecta el tejido adiposo humano donde se replica y altera la función celular y la viabilidad, con dependencia del linaje viral (cepa original versus variante P.1/Gamma) y del tipo de tejido graso (visceral peor que subcutáneo).
