Especialistas del Instituto de Inmunología de La Jolla (EE UU), en colaboración con expertos del Instituto Pasteur, en Francia, han logrado digitalizar en alta resolución el virus de la rabia. Este avance abre la puerta a la consecución de nuevas vacunas que tengan un mayor tiempo de inmunidad y reducir así las cerca de 70.000 víctimas anuales por esta infección, la mayoría niños, en todo el mundo.
Ciento treinta y siete años después de que la comunidad científica reconociera la labor de Louis Pasteur con su vacuna antirrábica, en el emblemático Instituto que lleva su nombre, en París, se ha logrado visualizar en alta resolución el virus de la rabia. En este avance biomédico han participado también inmunólogos estadounidenses de La Jolla, en California, bajo la dirección de Erica Ollman, afamada científica que ha cosechado numerosos éxitos desvelando las estructuras moleculares de los virus Ébola, Sudán, Marburg, Bundibugyo y Lassa, entre otros.
En el estudio experimental que aparece en Science Advances, los equipos de especialistas dirigidos por Ollman y Hervé Bourhy, del Instituto Pasteur, describen paso a paso su investigación centrada en imágenes de alta resolución de la glicoproteína del virus de la rabia en su forma trimérica vulnerable.
La importancia de este hallazgo se fundamenta en el hecho constatado desde hace tiempo de que las vacunas son más baratas que los fármacos que se utilizan para tratar la rabia. Además de que el tratamiento no está ampliamente disponible; esto es, que no pueden acceder a él en muchos países, el coste promedio de estos medicamentos es de unos 3.800 dólares. Esta cantidad es difícil de asumir por la mayoría de los pacientes.
Vacunas contra la rabia
Estos investigadores insisten en que en las vacunas contra la rabia, en lugar de los tratamientos terapéuticos, son mucho más asequibles y fáciles de administrar. Reconocen, sin embargo, que actualmente estos preparados tienen una gran desventaja.
Como explica la profesora Ollmann, “no ofrecen protección de por vida. Hay que vacunar a las mascotas todos los años hasta los tres años. Ahora, las vacunas contra la rabia para humanos y animales domésticos están hechas de virus muertos. Pero este proceso de inactivación puede hacer que las moléculas se deformen, por lo que estas vacunas no muestran la forma correcta para el sistema inmunitario”.
Así, se pregunta: «¿Si consiguiéramos una vacuna mejor estructurada duraría más la inmunidad?”. Todos los indicios que figuran en las conclusiones del estudio apuntan a una respuesta afirmativa.
La profesora Ollmann puntualiza que «la rabia es el virus más letal que conocemos. Es una parte muy importante de nuestra historia: hemos vivido con su espectro durante cientos de años. Sin embargo, los científicos nunca han observado la organización de su molécula de superficie. Es importante comprender esa estructura para hacer vacunas y tratamientos más efectivos, y comprender cómo la rabia y otros virus similares se introducen en las células».
Los científicos no saben exactamente por qué las vacunas contra la rabia no ofrecen protección a largo plazo, pero sí que sus proteínas que cambian de forma son un problema.
Así, explica esta investigadora, la glicoproteína de la rabia tiene secuencias que se despliegan y giran hacia arriba cuando es necesario. Puede alternar entre formas previas a la fusión (antes de fusionarse con una célula huésped) y posteriores a la este proceso infeccioso. También puede desmoronarse, cambiando de una estructura de trímero (donde tres copias se unen en un paquete) a un monómero (una copia por sí misma).
Rabia, el virus que se vuelve invisible
Este cambio de forma le da a la rabia algo así como una capa de invisibilidad. Los anticuerpos humanos están diseñados para reconocer un solo sitio en una proteína. No pueden seguir cuando una proteína se transforma para ocultar o mover esos lugares.
Ahora, en este estudio ofrecen una imagen crítica de la forma correcta de glicoproteína, para la protección de anticuerpos. En este punto, Ima Heather Callaway, autora principal y miembro del equipo de Ollman, explica que “la glicoproteína de la rabia es la única que se expresa en su superficie, lo que significa que va a ser el principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes durante la infección”.
Durante tres años, Callaway intentó estabilizar y congelar la glicoproteína de la rabia en su forma trimérica, que es la forma que adopta en el proceso previo a la infección de las células humanas.
Cuando lo consiguió, combinó la glicoproteína con un anticuerpo humano para identificar un lugar donde la estructura viral es vulnerable a los ataques de los anticuerpos. En ese momento consiguieron una imagen 3D de la glicoproteína, con ayuda de un microscopio crioelectrónico de última generación.
Nueva estructura 3D
Con la nueva estructura 3D aparecen varias características clave que los investigadores no habían visto antes, como reconocen en el trabajo a la vez que destacan que la estructura muestra dos piezas clave de la estructura del virus (péptidos de fusión), tal como aparecen en la vida real. Estas dos secuencias unen la parte inferior de la glicoproteína a la membrana viral, pero se proyectan hacia la célula diana durante la infección.
No ha sido fácil lograr esa imagen. Ahora que los científicos tienen una visión clara de esta estructura viral, podrán diseñar mejores vacunas que indiquen al organismo cómo producir anticuerpos para combatir el virus de la rabia.
Este trabajo franco-americano también puede abrir la puerta a una vacuna para proteger contra todo el género lyssavirus, que incluye la rabia y virus similares que pueden propagarse entre humanos y otros mamíferos.
El próximo paso de estos investigadores es capturar más imágenes del virus de la rabia y sus familiares junto con anticuerpos neutralizantes. Callaway anuncia que ya trabajan para resolver varias de estas estructuras, lo que podría revelar objetivos de anticuerpos que los lyssavirus tienen en común.
La rabia es endémica en todo el mundo excepto en la Antártida e infecta a numerosas especies, entre ellos perros, mapaches, murciélagos y zorrillos.
Ollman y Bourhy, referentes en investigación
Los trabajos de Erica Ollmann Saphire explican, a nivel molecular, cómo y por qué los virus son patógenos y proporciona la hoja de ruta para la defensa contra ellos. Su equipo ha resuelto las estructuras de las glicoproteínas de los virus Ébola, Sudán, Marburg, Bundibugyo y Lassa, desvelando cómo remodelan estas estructuras a medida que se introducen en las células, cómo sus proteínas suprimen la función inmunológica y dónde los anticuerpos humanos pueden derrotar a estos virus.
Actualmente, lidera el consorcio CoVIC, que financia la Fundación Bill y Melinda Gates, para evaluar la terapia con anticuerpos contra el SARS-CoV-2 que causa Covid-19. Los trabajos utilizan los microscopios Titan Krios, del Laboratorio de Inmunología de la Jolla, para el análisis de alta resolución de las interacciones de los anticuerpos.
También tiene un papel relevante en el Consorcio Inmunoterapéutico para la Fiebre Hemorrágica Viral, que dirige con el respaldo del NIAID. Este consorcio, Centro de Excelencia en Investigación Traslacional, une a 44 laboratorios académicos, industriales y gubernamentales que anteriormente competían en los cinco continentes para comprender y proporcionar terapias de anticuerpos contra virus como el Ébola, Marburg y Lassa, entro otros virus.
Por su parte, Hergé Bourhy es el responsable de la Unidad de Epidemiología y Neuropatologia de Lyssavirus del Instituto Pasteur, en Paris. La estrategia general de esta unidad es abordar cuestiones científicas innovadoras y pertinentes relacionadas con la rabia y otras enfermedades infecciosas relacionadas que se dirigen al sistema nervioso central.
