TEA: identificados cuatro subtipos diferentes
El aprendizaje automático de las dimensiones del comportamiento cerebral revela cuatro subtipos de trastorno del espectro autista (TEA) vinculados a distintas vías moleculares. En esta imagen, el cubo de prisma 3D representa el aprendizaje automático de las tres dimensiones del comportamiento cerebral, grabado en el cristal del prisma. La luz blanca pasa al prisma (algoritmo de aprendizaje automático), dividiéndose en cuatro caminos de luz de colores que representan el espectro de personas autistas en los cuatro subtipos. El fondo pintado de una matriz de secuenciación, representa las asociaciones moleculares de los subtipos de TEA. Imagen: Weill Cornell/ Dra. Amanda Buch

A las personas con trastorno del espectro autista (TEA) ahora se las puede clasificar en cuatro subtipos distintos según su actividad cerebral y comportamiento, de acuerdo con las conclusiones de un trabajo realizado en Estados Unidos.

En el estudio que difunde Nature Neuroscience, un equipo interdisciplinar de neurocientíficos de Weill Cornell Medicine utilizó una serie de datos de neuroimágenes de un total de 299 personas diagnosticadas con autismo y de 907 neurotípicas.

La doctora Amanda M. Bush, del Departamento de Psiquiatría e Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente, en Weill Cornell Medicine, en Nueva York, dirigió este trabajo. En él, los investigadores reconocen que los mecanismos que subyacen a la heterogeneidad fenotípica en el TEA no se conocen bien.

Usando un gran conjunto de datos de neuroimagen, identificaron tres dimensiones latentes de la conectividad de la red cerebral funcional que predijeron las diferencias individuales en los comportamientos de los TEA y se mantuvieron estables en la validación cruzada.

El agrupamiento a lo largo de estas tres dimensiones reveló cuatro subgrupos de TEA reproducibles con distintas alteraciones de conectividad funcional, en redes relacionadas con TEA y perfiles de síntomas clínicos que eran reproducibles en una muestra independiente.

Al integrar datos de neuroimagen con datos normativos de expresión génica de dos atlas transcriptómicos independientes, este equipo de neurocientíficos encontró que dentro de cada subgrupo, la conectividad funcional relacionada con TEA se explicaba por diferencias regionales en la expresión de distintos conjuntos de genes.

Estos conjuntos de genes se asociaron diferencialmente con distintas vías de señalización molecular que involucran la función inmunitaria y de sinapsis, la señalización del receptor acoplado a proteína G, la síntesis de proteínas y otros procesos.

Diferentes formas de TEA

Entre las conclusiones, colectivamente, figura que estos hallazgos delinean patrones de conectividad atípicos que subyacen a diferentes formas de TEA, que implican distintos mecanismos de señalización molecular.

En este trabajo encontraron patrones de conexiones cerebrales vinculados con rasgos conductuales en personas con TEA, como la capacidad verbal, el afecto social y los comportamientos repetitivos o estereotípicos.

Asimismo, confirmaron que los cuatro subgrupos de TEA también podrían replicarse en un conjunto de datos separado y demostraron que las diferencias en la expresión génica regional y las interacciones proteína-proteína explican las diferencias cerebrales y de comportamiento.

Para el doctor Conor Liston, coautor principal, “al igual que muchos diagnósticos neuropsiquiátricos, las personas con TEA experimentan muchos tipos diferentes de dificultades con la interacción social, la comunicación y los comportamientos repetitivos. Los científicos creen que probablemente hay muchos tipos diferentes de TEA que podrían requerir diferentes tratamientos, pero no hay consenso sobre cómo definirlos, Nuestro trabajo destaca un nuevo enfoque para descubrir subtipos que algún día podría conducir a nuevos enfoques para el diagnóstico y el tratamiento”.

Un estudio anterior publicado por el doctor Liston y sus colegas en Nature Medicine en 2017 usó métodos similares de aprendizaje automático para identificar cuatro subtipos de depresión biológicamente distintos y, ahora, en este trabajo, ha demostrado que esos subgrupos responden de manera diferente a varias terapias para la depresión. «Si coloca a las personas con depresión en el grupo correcto, puede asignarles la mejor terapia», puntualiza la doctora Buch.

Tras ese éxito, el equipo se dispuso a determinar si existen subgrupos similares entre las personas con TEA y si subyacen en ellos diferentes vías genéticas, puesto que se trata de una condición altamente hereditaria asociada con cientos de genes que tiene presentaciones diversas y opciones terapéuticas limitadas.

Terapias para TEA

Para investigar este extremo, la doctora Buch fue pionera en nuevos análisis para integrar datos de neuroimagen con datos de expresión génica y proteómica, presentándolos en el laboratorio y permitiendo probar y desarrollar hipótesis sobre cómo interactúan las variantes de riesgo en los subgrupos de TEA.

Así, opina que “una de las barreras para desarrollar terapias para TEA es que los criterios de diagnóstico son amplios y, por lo tanto, se aplican a un grupo grande y fenotípicamente diverso de personas con diferentes mecanismos biológicos subyacentes. Para personalizar las terapias, será importante comprender y enfocarse en esta diversidad biológica. Es difícil identificar la terapia óptima cuando se trata a todos como iguales, cuando cada uno es único”.

En este sentido, esta investigadora recuerda que, hasta hace relativamente poco tiempo, no existían colecciones lo suficientemente grandes de datos de imágenes de resonancia magnética funcional de personas con TEA para realizar estudios de aprendizaje automático a gran escala.

Sin embargo, ahora, un gran conjunto de datos creado y compartido por la doctora Adriana Di Martino, directora de investigación del Centro de Autismo Child Mind Institute, proporcionó el gran conjunto de datos necesario para el estudio.

Llegados a este punto, el profesor Logan Grosenick, de Weill Cornell Medicine, pionero en técnicas de aprendizaje automático utilizadas para la subtipificación biológica en estudios de autismo y depresión y miembro de este equipo, subraya que “nuevos métodos de aprendizaje automático que pueden manejar miles de genes, diferencias en la actividad cerebral y múltiples variaciones de comportamiento hicieron posible el estudio”.

El papel de la oxitocina

Esos avances permitieron identificar cuatro grupos clínicamente distintos de personas con trastorno del espectro autista. Dos de los grupos tenían una inteligencia verbal superior a la media. Otro también tenía déficits severos en la comunicación social pero comportamientos menos repetitivos, mientras que el otro tenía comportamientos más repetitivos y menos deterioro social.

Las conexiones entre las partes del cerebro que procesan la información visual y ayudan a identificar la información entrante más destacada fueron hiperactivas en el subgrupo con más discapacidad social. Estas mismas conexiones eran débiles en el grupo con conductas más repetitivas.

Los otros dos grupos tenían impedimentos sociales severos y comportamientos repetitivos, pero tenían habilidades verbales en los extremos opuestos del espectro. A pesar de algunas similitudes de comportamiento, los investigadores descubrieron patrones de conexión cerebral completamente distintos en estos dos subgrupos.

El equipo analizó la expresión génica que explicaba las conexiones cerebrales atípicas presentes en cada subgrupo para comprender mejor qué estaba causando las diferencias y descubrió que muchos eran genes previamente relacionados con el autismo.

También estudiaron las interacciones de red entre las proteínas asociadas con las conexiones cerebrales atípicas y buscaron proteínas que pudieran servir como centro.

La oxitocina, una molécula previamente relacionada con las interacciones sociales positivas, fue una proteína central en el subgrupo de personas con mayor deterioro social pero con comportamientos repetitivos relativamente limitados.

«Los estudios han analizado el uso de oxitocina intranasal como terapia para personas con TEA con resultados mixtos», advierte el doctor Buch. «Sería interesante probar si la terapia con oxitocina es más efectiva en este subgrupo«.

El equipo confirmó sus resultados en un segundo conjunto de datos humanos y encontró los mismos cuatro subgrupos.

 

 

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