Con los datos que difunden ahora dos estudios realizados en Estados Unidos, ya son más de 460 los genes que están involucrados en la aparición del autismo y el Trastorno del Espectro Autista (TEA) desde que, en 2015, apareció el primer trabajo sobre esta disfunción. Ahora, ambos estudios han involucrado a cerca de 200.000 personas para llegar a sus conclusiones.
Los equipos de investigadores protagonistas de estos trabajos pertenecen al Mount Sinai Hospital y a la Universidad de Columbia, en Nueva York. Curiosamente, utilizaron las mismas bases de datos y en ellos también han participado neurocientíficos de otros centros de Estados Unidos y de otros países.
En el primer estudio que aparece en Nature Genetics, el profesor Joseph D. Buxbaum, de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y director del Centro de Investigación y Desarrollo del Seaver Autism Center for Research and Treatment, del mismo centro hospitalario, explica que ha descubierto más de 70 genes que están fuertemente asociados con el autismo y más de 250 genes con fuertes vínculos.
El análisis génico que ha coordinado es el más grande de su tipo hasta la fecha e incluye a más de 150.000 participantes, de los que unos 20.000 han sido diagnosticados con autismo.
Los hallazgos son el resultado de una colaboración entre científicos y conjuntos de datos del Autism Sequencing Consortium, la iniciativa Simons Foundation Powering Autism Research, la Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research, the Population-Based Autism Genetics and Environmental Study y el Center for Common Disease Genomics, en el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts y Harvard.
El trabajo es la culminación de una inversión realizada hace varios años por estos consorcios para realizar análisis genéticos a gran escala para las condiciones del neurodesarrollo y compartir estos conjuntos de datos sobre el autismo.
Arquitectura de genes involucrados en el autismo
Los resultados ofrecen la visión más completa hasta ahora de diversas formas de variación genética en el autismo y en condiciones de desarrollo neurológico definidas de manera más amplia.
Los expertos subrayan que arrojan luz sobre las raíces moleculares del desarrollo cerebral y la neurodiversidad, y ofrecen nuevas vías para futuras investigaciones sobre la biología del TEA.
Como destaca el profesor Buxbaum, “sabemos que muchos genes, cuando mutan, contribuyen al autismo y, en este estudio sin precedentes, pudimos reunir múltiples tipos de mutaciones en una amplia gama de muestras para obtener una idea mucho más rica de los genes y la arquitectura genética involucrada en el autismo y otras condiciones del neurodesarrollo. Esto es significativo porque ahora tenemos más conocimientos sobre la biología de los cambios cerebrales que subyacen al autismo y más objetivos potenciales para el tratamiento”.
En un análisis dirigido por el Minshi Peng, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de la profesora Kathryn Roeder, de la Universidad Carnegie Mellon y miembro de este equipo, estos científicos examinaron la expresión (los niveles de actividad) de los genes que descubrieron en las neuronas humanas en desarrollo.
Aprendieron que los genes relacionados predominantemente con el retraso en el desarrollo tienden a estar activos en el desarrollo neuronal temprano, mientras que los genes relacionados con el autismo tienden a desempeñar un papel en las neuronas más maduras.
Además, en un análisis de más de 20.000 muestras de personas con esquizofrenia, estos investigadores encontraron que los genes fuertemente vinculados con el autismo también tenían más probabilidades de estar asociados con genes que aumentan el riesgo de esa enfermedad mental.
“Estos análisis indican que existen factores de riesgo genéticos compartidos entre el autismo y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos”, explica el profesor Buxbaum.
Medicina de precisión
En este sentido, Michael Talkowski, del instituto Broad y director del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts, asegura que “nuestros descubrimientos fueron posibles no solo por recopilaciones de datos ricos y a gran escala en la investigación del autismo y estudios genéticos de población, sino también por métodos de análisis recientemente desarrollados, lo que nos permitió explorar las raíces genéticas de la variabilidad del desarrollo neurológico de nuevas maneras. Además de los esfuerzos masivos de descubrimiento de genes en el campo, estamos comenzando a avanzar en la comprensión de dónde, cuándo y cómo estos genes ejercen sus efectos durante el neurodesarrollo”.
Fundamentándose en los hallazgos de este estudio, el profesor Buxbaum destaca que la medicina de precisión para el autismo beneficiaría a los pacientes, ya que los tratamientos que funcionan para personas que tienen una mutación en un gen pueden no tener efecto en otras personas con una mutación en un gen diferente.
“Una conclusión fundamental -añade- es que el autismo tiene muchas mutaciones genéticas que lo impulsan y, por lo tanto, se justifican las pruebas genéticas, no solo para el beneficio de las familias y las personas en riesgo de sufrir un trastorno del espectro autista, sino también para impulsar el desarrollo de terapias”.
Investigaciones previas
El 24 de enero de 2020, en Biotech Magazine & News informamos ampliamente de un estudio previo del profesor Buxbaum, el mismo día en que apareció en Cell.
En este exhaustivo trabajo se demostró un progreso significativo hacia la separación de los genes de este trastorno con aquellos asociados con discapacidad intelectual y retraso del desarrollo, condiciones que -según los expertos- con frecuencia se superponen.
Entonces, un equipo internacional de científicos de medio centenar de centros de investigación recopiló y analizó más de 35.000 muestras de voluntarios, incluidas cerca de 12.000 con Trastorno del Espectro Autista. Esta cifra era la mayor cohorte de secuenciación de autismo hasta esa fecha.
Utilizando un marco analítico mejorado para integrar mutaciones génicas hereditarias raras y aquellas que ocurren espontáneamente cuando se forman el óvulo o el esperma (mutaciones de novo), los investigadores identificaron los 102 genes asociados con el riesgo de TEA. De esos genes, 49 también se asociaron con otros retrasos en el desarrollo.
El mayor tamaño de las muestras de este estudio permitió al equipo de investigación aumentar el número de genes asociados de 65, que se calcularon en 2015, a 102 en enero de 2020.
Sesenta genes más relacionados con el autismo
El otro trabajo que aparece ahora en Nature Genetics y que ha utilizado las mismas bases de datos, descubre 60 genes vinculados con el TEA.
Varios de estos genes se han relacionado previamente con el autismo y, como grupo, son responsables de aproximadamente el 20% de todos los casos. La mayoría de las personas que son portadoras de estos genes presentan formas profundas de autismo y problemas neurológicos adicionales, como epilepsia y discapacidad intelectual.
Para descubrir los genes ocultos del autismo que pueden explicar la mayoría de los casos, los investigadores del Centro Irving, en la Universidad de Columbia, en Nueva York, dirigidos por la profesora Wendy Chung, aprovecharon los datos de unas 43.000 personas con autismo, incluidas 35.000 del estudio SPARK de la Fundación Simons.
Cinco de los genes identificados por el nuevo trabajo tienen un impacto más moderado en las características del autismo, incluida la cognición, que los descubiertos previamente.
La profesora Chung reconoce que son necesario estudios más detallados que incluyan a más personas que son portadoras de estos genes, “para comprender cómo cada uno de ellos contribuye a las características del autismo, pero creemos que estos genes nos ayudarán a desentrañar los fundamentos biológicos que conducen a la mayoría de los casos de autismo«.
Los cinco genes recientemente identificados también explican por qué el autismo a menudo parece darse en familias. A diferencia de los genes de autismo previamente conocidos, que se deben a mutaciones nuevas, las variantes génicas en los cinco genes nuevos muchas veces se heredaron.
Esta investigadora opina que todavía no se han descubierto muchos más genes de efecto moderado en la aparición del TEA y que encontrarlos debería ayudar a los investigadores a comprender mejor la biología del cerebro y el comportamiento en todo el espectro del autismo.
