Oncólogos clínicos, especialistas en biología molecular y expertos en otras disciplinas de la Clínica Cleveland, han identificado una nueva diana para combatir el cáncer de próstata agresivo que también se vuelve resistente a los tratamientos farmacológicos conocidos.
En un estudio que aparece en Science Translational Medicine, el equipo multidisciplinar de científicos, dirigidos por el doctor Nima Sharifi, del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland, detalla cómo al inhibir en laboratorio la proteína H6PD se registró una reducción significativa del tamaño de los tumores y una mejor supervivencia entre los modelos de ratón con cáncer de próstata resistente a los medicamentos.
Los niveles de esa proteína también estaban elevados en los tumores de pacientes sometidos a biopsia, lo que sugiere a los científicos que esa molécula es un nuevo objetivo para tratar estos carcinomas.
Para el responsable de este trabajo es necesario, cuanto antes, encontrar “nuevos enfoques de tratamiento para el cáncer de próstata resistente a los medicamentos. Nuestros hallazgos sugieren una estrategia completamente nueva para el tratamiento de esta forma agresiva”.
La enzalutamida, una terapia hormonal estándar para el cáncer de próstata metastásico, actúa bloqueando los receptores de andrógenos, que son proteínas que ayudan a impulsar las células cancerosas. Aunque inicialmente es efectiva, la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan resistencia al tratamiento. Esto aparece cuando los receptores de andrógenos se bloquean y las células cancerosas se adaptan para obtener su combustible de un receptor similar, denominado receptor de glucocorticoides.
Estos receptores de glucocorticoides se unen e interactúan con la hormona del estrés cortisol. En un estudio anterior publicado en eLife, el doctor Sharifi y su equipo relacionaron la resistencia a la enzalutamida con el aumento de los niveles de cortisol tumoral.
Revertir la resistencia a los medicamentos en las células del cáncer de próstata agresivo
Así, descubrieron que los tumores normalmente expresan una proteína llamada 11β-HSD2, que inactiva el cortisol. Sin embargo, cuando se inhibe la expresión de esta proteína en algunos tumores, “el cortisol y el receptor de glucocorticoides se estimulan y quedan disponibles para su uso por las células cancerosas”, subraya.
En su opinión, “los hallazgos de nuestro estudio sugieren que la inhibición farmacológica de la proteína H6PD puede revertir la resistencia a los medicamentos en las células del cáncer de próstata. Al bloquear esta proteína, podemos evitar que las células cancerosas utilicen su suministro de combustible: el cortisol y su receptor. Cuando bloqueamos esta vía, los tumores comienzan a responder nuevamente a los tratamientos estándar”.
En este trabajo, los investigadores demostraron que, además de la expresión disminuida de 11β-HSD2, los tumores resistentes también tienen niveles aumentados de H6PD.
“Con niveles más bajos de 11β-HSD2, que normalmente funciona para cortar el suministro de combustible a las células cancerosas resistentes a los medicamentos, las células pueden continuar creciendo y diseminarse sin control”, recuerda el doctor, Sharifi.
“Al inhibir la proteína H6PD, sin embargo, pudimos restablecer los efectos anti-cortisol. Este descubrimiento es clave para comprender mejor cómo las alteraciones en el metabolismo del cortisol contribuyen al crecimiento y diseminación de las células cancerosas”, destaca.
Los investigadores apuntaron al H6PD con rucaparib, un fármaco ya aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE UU (FDA). El doctor Sharifi colaboró con expertos del Centro de Descubrimiento Terapéutico de la Clínica Cleveland para identificar qué partes de rucaparib son químicamente necesarias para inhibir esa proteína.
