El premio Nobel de Medicina se ha otorgado conjuntamente a la investigadora húngara Katalin Karikó y al científico estadounidense Drew Weissman: sus descubrimientos fueron fundamentales para desarrollar vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), eficaces contra el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, que produce Covid-19.
En un comunicado oficial, el Instituto Karolinska hace hincapié en que, a través de sus descubrimientos innovadores, “que han cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con nuestro sistema inmunológico, los galardonados contribuyeron a la tasa sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas a la salud humana en los tiempos modernos”.
En nuestras células, la información genética codificada en el ácido desoxirribonucleico, la molécula de la vida, se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como plantilla para la producción de proteínas. Durante la década de los años ochenta del siglo pasado, se introdujeron métodos eficientes para producir ARNm sin cultivo celular, denominados en la jerga científica transcripción in vitro.
Este paso decisivo aceleró el desarrollo de aplicaciones de la biología molecular en varios campos. También despegaron las ideas de utilizar tecnologías de ARNm con fines terapéuticos y de vacunas, pero aún quedaban obstáculos por delante. El ARNm transcrito in vitro se consideró inestable y difícil de administrar, lo que requirió el desarrollo de sistemas sofisticados de lípidos portadores para encapsular el ARNm.
Además, in vitro, el ARNm producido dio lugar a reacciones inflamatorias. Por lo tanto, el entusiasmo por desarrollar la tecnología de ARNm con fines clínicos fue inicialmente limitado.
ARNm con fines terapéuticos
Vídeo: Penn Medicine
Estos obstáculos no desanimaron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, última ganadora del Nobel, que se dedicó a desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de los años noventa, cuando dictaba clases como profesora asistente en la Universidad de Pensilvania (EE UU), se mantuvo fiel a su visión de hacer realidad el ARNm como terapéutico, a pesar de encontrar dificultades para convencer a los financiadores de la investigación de la importancia de su proyecto.
El inmunólogo Drew Weissman, también en ese campus, estaba interesado en las células dendríticas, que tienen funciones importantes en la vigilancia inmunitaria y la activación de las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas.
Estimulados por nuevas ideas, pronto comenzó una fructífera colaboración entre los dos, centrándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico.
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que conduce a su activación y a la liberación de moléculas de señalización inflamatorias.
Ante esto, se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro se reconocía como extraño, mientras que el ARNm de células de mamíferos no daba lugar a la misma reacción. Los ahora premios Nobel se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas deben distinguir los diferentes tipos de ARNm.
Es bien sabido que el ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético.
Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos con frecuencia se modifican químicamente, pero esto no sucedía en el ARNm transcrito in vitro.
El gran descubrimiento, en 2005
Querían saber si la ausencia de bases alteradas en el estudio in vitro el ARN transcrito podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigar este extremo, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que entregaron a las células dendríticas.
Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi fue abolida cuando se incluyeron modificaciones de bases en el ARNm.
Este fue un cambio de paradigma en la comprensión de los expertos de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm.
Karikó y Weissman comprendieron inmediatamente que su descubrimiento tenía una profunda importancia para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005 en Immunity, 15 años antes de la pandemia de Covid-19.
Otro dato importante que recuerda la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska es que, entre los años 2008 y 2010, Karikó y Weissman demostraron en otros trabajos (Mol Ther, 2008; y Nucleic Acids Res., 2010) que la entrega de ARNm, generado con modificaciones de bases, aumentaba notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado.
El efecto se debió a la activación reducida de una enzima que regula la producción de proteínas. Gracias a sus descubrimientos de que las modificaciones de las bases reducían las respuestas inflamatorias y aumentaban la producción de proteínas, estos excepcionales investigadores habían eliminado obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.
Nobel para la tecnología de ARNm
El interés en la tecnología de ARNm comenzó a aumentar y, en 2010, varias empresas farmacéuticas ya estaban trabajando en el desarrollo del método. Se buscaron vacunas contra el virus Zika y el MERS-CoV; este último, estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2.
Después del estallido de la pandemia, se desarrollaron en tiempo récord dos vacunas de ARNm con bases modificadas que codifican la proteína de superficie del SARS-CoV-2. Se informó a la Comunidad Científica de efectos protectores de alrededor del 95 %. Ambos preparados se aprobaron ya en diciembre de 2020.
La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar vacunas de ARNm allanan el camino para utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer.
También se introdujeron rápidamente otras vacunas contra el SARS-CoV-2, basadas en diferentes metodologías. En conjunto, se han administrado más de 13.000 millones de dosis de vacuna contra Covid-19 en todo el mundo.
Cultivo celular a gran escala
Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus completos.
Partes del código genético viral, que generalmente codifican proteínas que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para producir proteínas que estimulan la formación de anticuerpos bloqueadores del virus. Algunos ejemplos son los preparados contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Alternativamente, partes del código genético viral pueden trasladarse a un virus portador inofensivo, un vector.
Este método se utiliza en vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína viral seleccionada se produce en nuestras células, lo que estimula una respuesta inmune contra el virus objetivo.
La producción de vacunas basadas en virus completos, proteínas y vectores necesita un cultivo celular a gran escala. Este proceso, que requiere muchos recursos, limita las posibilidades de una producción rápida de vacunas en respuesta a brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores han intentado, durante mucho tiempo, desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, pero esto resultó ser un desafío.
De Szeged a Pensilvania
Katalin Karikó nació en 1955 en Szolnok, Hungría. Recibió su doctorado en la Universidad de Szeged en 1982 y realizó investigaciones postdoctorales en la Academia de Ciencias de Hungría, en Szeged, hasta 1985. Luego realizó investigaciones postdoctorales en la Universidad de Temple, Filadelfia, y la Universidad de Ciencias de la Salud, Bethesda.
En 1989, la nombraron profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, donde permaneció hasta 2013. Después de eso, se convirtió en vicepresidenta y luego vicepresidenta senior de BioNTech RNA Pharmaceuticals. Desde 2021, es profesora en la Universidad de Szeged y profesora adjunta en la Facultad de Medicina Perelman, de la Universidad de Pensilvania.
Al poco de recibir la noticia de la concesión del premio Nobel, la profesora Karikó, en declaraciones a periodistas húngaros por vídeoconferencia, opinó que “lo más importante es tener salud física y mental, aprender a gestionar el estrés”.
Nobel y Princesa de Asturias por el ARNm
Drew Weissman nació en 1959 en Lexington, Massachusetts (EE UU). Recibió su título de médico y doctorado de la Universidad de Boston en 1987.
Realizó su formación clínica en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, de la Facultad de Medicina de Harvard, y llevó a cabo investigaciones posdoctorales en los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
En 1997, Weissman estableció su grupo de investigación en la Facultad de Medicina Perelman, de la Universidad de Pensilvania. Ahora, con 64 años, es profesor en investigación de vacunas y director del Instituto Penn para Innovaciones de ARN.
Por último, recordar que los desde ayer premios Nobel de Medicina recibieron, en 2021, el premio Princesa de Asturias de Investigación Científico y Técnica, junto con Philip Felgner, Uğur Şahin, Özlem Türeci, Derrick Rossi y Sarah Gilbert, por contribuir al desarrollo de alguna de las vacunas aprobadas frente a Covid-19 (ARNm y otras).
