Comprender cómo son las estructuras de la naturaleza, en las que abunda la base de futuros fármacos (y antibióticos), es clave para que los científicos consigan su objetivo. El penúltimo es la obtención de las primeras imágenes de una molécula que abre la puerta a la consecución de nuevos antibióticos de mayor espectro.
A partir de aquí y con ayuda de secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN) y otras herramientas moleculares, un equipo de investigadores de las Universidades estadounidenses de Washington en St. Louis y Buffalo resuelve la estructura cristalina de la enzima obafluorina. Se trata de un agente antibiótico de amplio espectro producido por una cepa fluorescente de bacterias del suelo.
Para los lectores más avanzados recogemos la explicación de estos científicos, dirigidos por el profesor Timothy Wencewicz, que publica Nature Communications. Se trata de la enzima péptido sintetasa no ribosómica. Produce el anillo beta-lactona altamente reactivo que es responsable de la actividad antimicrobiana de la obafluorina.
La Universidad de Washington ya cumplimentó los trámites necesarios para patentar este hallazgo. Para este científico, son necesarias nuevas clases estructurales de antibióticos “sin contaminar por la resistencia clínica”.
Antibióticos también para el sector agrícola
Este avance puede tener aplicación, además de para conseguir antibióticos de próxima generación, para el sector agrícola. Según Wencewicz, “los investigadores se esfuerzan por diseñar tratamientos de semillas y biopesticidas para apoyar los sistemas de plantas capaces de producir suficientes alimentos para alimentar a los 9.600 millones de personas que, según estimaciones, vivirán en la Tierra en 2050”.
El nuevo trabajo proporciona una hoja de ruta útil que muestra cómo los dominios de proteínas individuales en la enzima ObiF1 se unen en un espacio tridimensional. La estructura de una enzima es fundamental para casi todas las funciones que realiza.
Por su parte, Andrew M. Gulick, profesor de la Universidad de Buffalo y miembro de este equipo de investigadores, detalla que «la solución de esta estructura se expande en descubrimientos previos para proporcionar imágenes de las interacciones moleculares entre dominios catalíticos de una manera completamente nueva. Es una nueva clase de compuestos y nunca tuvimos la visión molecular para apreciar cómo se producen».
El ‘anillo encantado’
La enzima Obafluorin está hecha por una cepa fluorescente de bacterias del suelo que forma biopelículas en las raíces de las plantas. Se descubrió originalmente 1984, pero no fue hasta 2017 cuando el profesor Wencewicz descubrió el modelo genético de la enzima que produce los componentes bioactivos de la molécula.
Al igual que la penicilina, la obafluorina tiene un anillo de cuatro miembros, conocido en la jerga científica como anillo encantando, que ejerce presión sobre los ángulos de enlace que el carbono prefiere adoptar.
Pero debido a que un anillo de cuatro miembros es inestable, estas moléculas también son de corta duración y difíciles de conseguir. Así, tuvieron que transcurrir años antes de que aprendieran a sintetizar la penicilina a partir de productos químicos y luego descubrir cómo lo hacen los hongos. Esto finalmente condujo a la producción mundial de penicilina por fermentación.
Un primer paso en el desarrollo de nuevos antibióticos
Los investigadores del laboratorio de Wencewicz pudieron acelerar el proceso de descubrimiento utilizando la genética para concentrarse en la maquinaria biosintética que usan las bacterias para producir obafluorina, y luego reconstruir ese proceso catalizado por enzimas en múltiples pasos en el laboratorio.
Encontrar un antibiótico de una fuente de la naturaleza es solo un primer paso en un largo proceso de desarrollo de fármacos. Con la estructura y las técnicas descritas en este nuevo estudio, ahora es posible crear rápida y fácilmente análogos del producto natural en laboratorio para optimizar sus propiedades moleculares y su bioactividad.
Mientras tanto, los profesores Gulick y Wencewicz tienen pensado continuar aplicando su conocimiento de la vía biosintética de obafluorina para descubrir nuevos productos naturales de beta-lactona, novedosos en la utilización de enfoques genómicos y bioquímicos.
