Aunque la denominen molécula contra el hambre en la Universidad estadounidense de Stanford, la metformina es un viejo fármaco antidiabético que origina -como el innovador medicamento sintetizado de la molécula semaglutida– pérdida de peso moderada. Científicos de ese campus aseguran que estimula la producción de Lac-phe, que es abundante en el organismo después de realizar ejercicio físico.
En un estudio que aparece en Nature Metabolism, explican que la molécula anti-hambre, producida después de un ejercicio vigoroso, es responsable de la pérdida de peso moderada causada por ese fármaco.
Los autores de este trabajo concluyen que la metformina es un “poderoso inductor farmacológico del metabolito anorexigénico N -lactoil-fenilalanina (Lac-Phe) en células, ratones y dos cohortes humanas independientes”.
El hallazgo, realizado conjuntamente por investigadores de las universidades de Stanford y Harvard, consolida -según sus autores- aún más el papel fundamental que desempeña esa molécula en el metabolismo, el ejercicio y el apetito. Puede allanar el camino hacia una nueva clase de medicamentos para bajar de peso, siempre según estos científicos.
El profesor Jonathan Long, de Stanford y miembro del equipo, subraya que “hasta ahora no estaba clara la forma en que la metformina, que se prescribe para controlar los niveles de azúcar en la sangre, también produce pérdida de peso. Ahora sabemos que actúa por la misma vía que el ejercicio vigoroso para reducir el hambre. Comprender cómo se controlan estas vías puede conducir a estrategias viables para reducir la masa corporal y mejorar la salud de millones de personas”. Long y Mark Benson, de Harvard, son coautores principales del estudio.
Complicado proceso molecular
Como detallan estos investigadores, la metformina impulsa la biosíntesis de Lac-Phe mediante la inhibición del complejo I, el aumento del flujo glucolítico y la acción de la masa de lactato intracelular. Las células CNDP2 + epiteliales intestinales, no los macrófagos, son la principal fuente in vivo de Lac-Phe basal e inducible por metformina.
La ablación genética de la biosíntesis de Lac-Phe en ratones macho hace que los animales sean resistentes a los efectos de la metformina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Por último, los análisis de mediación respaldan el papel de Lac-Phe como efector posterior de los efectos de la metformina sobre el índice de masa corporal en participantes de una gran cohorte de observación poblacional, el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis.
En conjunto, estos datos establecen a Lac-phe como un mediador crítico de los efectos reductores de peso corporal de la metformina.
Muchas personas con diabetes a las que se les receta metformina pierden entre el 2 y el 3 % de su peso corporal durante el primer año después de comenzar a tomar el medicamento. Aunque esta cantidad de pérdida de peso es modesta en comparación con el 15 % o más que observan con frecuencia las personas que toman semaglutida, los descubrimientos que llevaron a esos medicamentos también surgieron de observaciones de una pérdida de peso relativamente menor, pero reproducible, en personas que toman versiones de primera generación de los medicamentos.
Cuando Long y equipo descubrieron Lac-phe en 2022, estaban buscando pequeñas moléculas responsables de reducir el hambre después del ejercicio vigoroso. Lo que encontraron fue un subproducto de la fatiga muscular y el aminoácido fenilalanina.
Metformina, un fármaco oral
Denominaron a la molécula híbrida Lac-phe y demostraron que no sólo es más abundante después del ejercicio, sino que también hace que las personas (así como los ratones e incluso los caballos de carreras) sientan menos hambre inmediatamente después de un entrenamiento intenso.
“Existe una conexión íntima entre la producción de Lac-phe y la generación de lactato. Una vez que entendimos esta relación, comenzamos a pensar en otros aspectos del metabolismo del lactato”, según el profesor Long.
La metformina era un candidato obvio porque, al estimular la descomposición de la glucosa (reduciendo así los niveles de azúcar en sangre), puede desencadenar la generación de lactato.
Los investigadores descubrieron que los ratones de laboratorio obesos que recibieron metformina tenían niveles elevados de Lac-phe en la sangre. Comieron menos que sus compañeros y perdieron alrededor de dos gramos de peso corporal durante el experimento de nueve días.
También analizaron muestras de plasma sanguíneo almacenadas de personas con diabetes 2, antes y 12 semanas después de haber comenzado a tomar metformina para controlar su nivel de azúcar. Observaron aumentos significativos en los niveles de Lac-phe después de metformina en comparación con sus niveles antes del tratamiento.
Finalmente, 79 participantes en un estudio multiétnico sobre aterosclerosis que también tomaban metformina tenían niveles significativamente más altos de Lac-phe circulando en su sangre que aquellos que no lo tomaban.
En clara apuesta por el viejo fármaco, el profesor Long destaca que, mientras que los medicamentos sintetizados de la molécula semaglutida se inyectan en el torrente sanguíneo, la metformina es un fármaco oral que ya se receta a millones de personas. “Estos hallazgos -opina- sugieren que puede haber una manera de optimizar los medicamentos orales para afectar estas vías del equilibrio energético y del hambre para controlar el peso corporal, el colesterol y la presión arterial”.
