Primer paso para la ‘vacuna inversa’ del virus del sida
En la imagen, se aprecia la estructura crio-EM del inmunógeno de cebado diseñado (gris, negro); una característica clave de la proteína del pico del VIH llamada glicanos (verde); y el anticuerpo precursor (púrpura y rosa) al que se une con gran afinidad. Imagen: Scripps Research

Utilizando bioinformática, genética, biología molecular, inmunología y microbiología, entre otras disciplinas científicas, investigadores estadounidenses han dado el primer paso para conseguir una vacuna inversa frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el sida.

En los dos estudios titulados Human immunoglobulin repertoire analysis guides design of vaccine priming immunogens targeting HIV V2-apex broadly neutralizing antibody precursors y Membrane-bound mRNA immunogens lower the threshold to activate HIV Env V2 apex-directed broadly neutralizing B cell precursors in humanized mice, que aparecen en Immunity, investigadores de Scripps Research, Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el SIDA (IAVI), Ragon Institute y la compañía farmacéutica Moderna, Inc. describen los primeros pasos de un enfoque de vacuna que tiene como objetivo impulsar la creación de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs), lo suficientemente amplios para combatir y proteger contra muchas variantes diferentes de un virus.

Al identificar los bnAb más prometedores y los genes humanos necesarios para fabricarlos, además de diseñar candidatos a vacunas de proteínas y ARNm para comenzar la creación de bnAb y verificar los candidatos a vacunas, este equipo interdisciplinar ha dado un gran paso para la creación de un candidato a vacuna contra el VIH, que causa sida.

El profesor William Schief, de Scripps Research y director ejecutivo de diseño de vacunas IAVI, destaca que «nuestros dos estudios describen un esfuerzo de colaboración para comprender genética y estructuralmente los anticuerpos ampliamente neutralizantes y, en última instancia, vacunas de ingeniería inversa para obtenerlos».

“El VIH –puntualiza Schief- sigue siendo uno de los virus más difíciles, debido a su capacidad natural para mutar rápidamente y evadir al sistema inmunitario. Trabajando en estrecha colaboración entre disciplinas e instituciones científicas, los hallazgos de nuestro equipo marcan un paso crucial para superar estos obstáculos históricos y crear una vacuna eficaz contra este retrovirus que causa sida”.

Anticuerpos frente al sida en personas sanas

Los investigadores han estudiado durante mucho tiempo cómo un pequeño porcentaje de personas infectadas por el VIH pueden producir anticuerpos ampliamente neutralizantes. Incluso cuando se desarrollan durante la infección en estos casos, surgen demasiado tarde para ayudar a bloquear el retrovirus.

Sin embargo, está demostrado que los bnAbs pueden proteger contra el VIH si están presentes antes de que una persona se infecte con el virus del sida. Esta observación ha llevado a los científicos a tratar de desarrollar vacunas que induzcan bnAbs en individuos sanos, pero el diseño de estas vacunas ha resultado difícil.

Ahora, el nuevo trabajo de expertos de Scripps Research, IAVI y Ragon Institute tiene como objetivo romper el atasco al elegir cuidadosamente los bnAbs para obtener y luego diseñar vacunas personalizadas que convenzan al sistema inmunitario para que los produzca de manera gradual.

Los científicos se centraron en los bnAb que se unen al vértice de la proteína de punta del VIH (análoga a la proteína de punta del SARS-CoV-2, que causa Covid-19). Estos bnAbs del ápice emplean bucles extremadamente largos (HCDR3), para perforar la proteína del pico como una lanza.

Al unirse al vértice de la espiga del VIH, los anticuerpos ampliamente neutralizantes evitan que el retrovirus del sida infecte las células humanas. “Encontrar los bnAbs que necesitamos es como buscar una aguja en un pajar”, reconoce el coautor de ambos artículos, Zachary Berndsen, profesor asistente de Bioquímica en la Universidad de Missouri.

“Para conseguir una vacuna efectiva, primero debemos encontrar los anticuerpos precursores que eventualmente pueden convertirse en bnAbs y, al mismo tiempo, ver si esos anticuerpos precursores son lo suficientemente comunes en la población general para estimularlos”, añade.

Células B, precursoras de la línea germinal

Como se detalla en los estudios citados, todos los bnAb maduran a partir de un tipo de glóbulo blanco productor de anticuerpos, llamado célula B ingenua. Estas células B se denominan precursores de la línea germinal.

A través de análisis bioinformáticos de una base de datos masiva de 1.200 millones de secuencias de anticuerpos humanos, los investigadores descubrieron que dos bnAb del ápice tenían las células B precursoras más frecuentes. Este descubrimiento llevó al equipo a centrarse en desarrollar una vacuna adaptada para inducir esos dos tipos de bnAb.

«Los bucles largos de HCDR3 en los bnAb del ápice son raros en los anticuerpos humanos, por lo que uno podría esperar que los precursores de estos bnAb del ápice también sean raros», puntualiza Jordan Willis, científico principal sénior en el Centro de anticuerpos neutralizantes de IAVI en Scripps Research.

“Sin embargo, descubrimos que dos clases de bnAb del ápice tenían precursores relativamente comunes, por lo que decidimos centrar nuestra estrategia de diseño de vacunas en esos dos bnAb”, destaca.

Luego, los investigadores descubrieron que las proteínas de punta de VIH naturales no se unen a los precursores de la línea germinal de los dos bnAb objetivo, lo que significa que el uso de una proteína de punta de VIH natural como vacuna no induciría las respuestas de bnAb deseadas.

Para resolver ese problema, diseñaron una proteína de pico de VIH modificada que puede unirse a los precursores de la línea germinal para ambos bnAbs objetivo. Esta proteína de punta diseñada sirve como inmunógeno de preparación, la primera inyección de la vacuna que se une y activa las células B precursoras correctas para comenzar el proceso de producción de los bnAb de vértice deseados.

Vacuna de ARNm contra el sida

“El primer paso en el diseño de una vacuna para inducir estos bnAb del ápice fue diseñar un inmunógeno de cebado con una alta afinidad de unión a los precursores de la línea germinal correcta. Los próximos pasos serán diseñar una serie de inmunógenos potenciadores que puedan madurar los precursores en bnAbs”, subraya Krystal Ma, de Scripps Research.

Después de muchas rondas de diseño y extensas pruebas in vitro, combinadas con instantáneas de microscopía crioelectrónica del laboratorio de Ward, que proporcionaron información sobre cómo el virus podría eventualmente luchar contra los bnAbs, el equipo creó con éxito un inmunógeno de cebado.

Los científicos de Scripps Research y de IAVI colaboraron con el laboratorio de Facundo Batista, director asociado de Ragon Institute, para demostrar que el nuevo inmunógeno podía unirse con éxito a las células B precursoras de la línea germinal y, de esta forma, provocar las respuestas deseadas en ratones que expresaban la línea germinal bnAb con la misma baja frecuencia que aparecen en las personas.

Las respuestas de anticuerpos tienen el potencial de convertirse en bnAbs que podrían combatir el VIH. Este objetivo intentarán demostrarlo en estudios futuros con diferentes inmunógenos de refuerzo que aún se encuentran en la etapa de diseño.

También participaron científicos de la multinacional Moderna para formular con éxito sus inmunógenos dirigidos a la línea germinal en vacunas de ARNm (similares a las vacunas que se utilizan contra el SARS-CoV-2).

Aseguran que este enfoque ofrece incluso mejores respuestas de anticuerpos en los roedores que la formulación de vacuna típica, además de ser mucho más fácil y rápida de fabricar.

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