Investigadores de varias universidades de Brasil, junto con virólogos alemanes, arrojan luz sobre diversas cuestiones relacionadas con Covid-19 grave. Concretamente, han descubierto un mecanismo que, a nivel molecular, hace que esta enfermedad producida por SARS-CoV-2 se asocie en algunas personas con una inflamación sistémica que puede ser sinónimo de muerte.
La profesora de Inmunología Maria Notomi Sato, de la Universidad de Sao Paulo y coordinadora del estudio que aparece en Frontiers in Immunology, puntualiza que detectaron una desregulación del sistema inmunitario mediada por ATP (trifosfato de adenosina); esto es, una de las principales fuentes de energía para los procesos celulares.
Los pacientes con Covid-19 grave que estudiaron tenían niveles más altos de ATP en la sangre y niveles más bajos de adenosina, que deberían aumentar cuando el ATP se metaboliza para la producción de energía.
La profesora Sato recuerda que “el sistema inmunitario comprende varias vías de señalización que proporcionan alertas en respuesta a la invasión de un patógeno. Uno involucra ATP, que desencadena la liberación de sustancias inflamatorias en las células de defensa para atacar al invasor”.
El sistema inmune también tiene una serie de mecanismos de control para evitar la inflamación excesiva, pero cuando ocurre ese error en la metabolización del ATP, se traduce en un gran desequilibrio y disfunciones sistémicas en la respuesta inmunológica, según esta investigadora.
El aumento de ATP no metabolizado, según se explica en este estudio, produce un estado proinflamatorio y desencadena una inflamación sistémica potencialmente mortal, que recibe el nombre de tormenta de citoquinas.
Siempre según esta inmunóloga brasileña, este trabajo apunta a un desequilibrio en el sistema de señalización y una disfunción en la regulación de estos componentes, como un factor más a nivel sistémico que ataca los órganos de los pacientes graves de Covid-19.
Alto ATP en Covid-19 grave
Es bien sabido que el trifosfato de adenosina se produce constantemente por las células y se descompone en el entorno extracelular por las enzimas ectonucleotidasas.
La alemana Anna J. Pietrobon, miembro de este equipo que trabaja en el Instituto de Virología de la Charité, en Berlin, subraya que “el ATP se convierte en una señal de peligro cuando sale de las células en grandes cantidades. ¿Cuándo sucede eso? Cuando se activa una respuesta inflamatoria exacerbada; esto es, cuando las células están gravemente lesionadas o cuando se produce algún otro daño grave. En respuesta, el ATP desencadena un proceso inflamatorio que involucra a otras células, en una reacción en cadena”.
En este estudio, los investigadores midieron los niveles de ATP y adenosina en muestras de sangre de un total de 88 pacientes con Covid-19 grave, que seleccionaron en 2020 y 2021. Ninguno de ellos había recibido las vacunas.
“Encontramos que las ectonucleotidasas de la superficie celular que escinden el ATP se expresan menos en las células de pacientes con Covid-19 leve y grave, pero particularmente en el último. De hecho, llegamos a la conclusión de que cuanto más alto es el nivel de ATP, más grave es la enfermedad”, puntualiza Anna Pietrobon.
Los investigadores también estudiaron posibles alteraciones en las células del sistema inmune. Como detallan en el trabajo, descubrieron que algunas células inmunitarias, especialmente los linfocitos B, expresaban menos CD39 y CD73, enzimas que descomponen el ATP.
Experimento ‘in vivo’ para administrar ATP
Los niveles de linfocitos generalmente tienden a ser bajos en pacientes con Covid-19, “pero en nuestro estudio -añade Pietrobon- no solo los niveles de células B en la sangre de pacientes graves eran bajos, sino que estas células también expresaron cantidades más bajas de ambas enzimas, lo que contribuye a una menor metabolización de ATP y, por tanto, menos producción de adenosina, el componente antiinflamatorio que trataría de regular esta respuesta”.
Ante este hallazgo, los investigadores decidieron aislar las células B presentes en las muestras de sangre y dotarlas de ATP. “Llevamos a cabo un experimento in vivo en el que administramos ATP a células de pacientes con Covid-19 y controles sanos. Las células B de los pacientes produjeron menos adenosina que las de los controles sanos, posiblemente porque expresaron menos CD39 y CD73”, añade esta investigadora.
En este punto, el equipo de científicos brasileños y alemanes reconocen que todavía no saben si la alteración en la metabolización del ATP provoca o es provocada por la respuesta inflamatoria exacerbada al SARS-CoV-2.
Según los investigadores que realizaron este estudio sobre la metabolización del ATP, su acumulación, junto con niveles bajos de adenosina en pacientes graves, puede contribuir a la exacerbación de la respuesta inflamatoria mediada por citoquinas.
La profesora Sato dice también que el proceso inflamatorio desencadenado por una descomposición insuficiente del ATP “se produce por la descompensación de esta vía, que funciona como una forma de regulación antiinflamatoria. Sin embargo, cuando ocurre este error en el metabolismo de ATP-adenosina, la acumulación de ATP actúa como señal para otras vías de inflamación en el sistema inmunitario”.
En estos casos, en los que la regulación del sistema inmunitario es disfuncional, la respuesta inflamatoria excesiva está directamente relacionada con el fallo multiorgánico y, con frecuencia, con la muerte.
