Erradicar el cáncer puede convertirse en una pesadilla clínica, ya que evoluciona por mutaciones génicas que hacen que las células sanas se vuelvan malignas y, por tanto, peligrosas: Ahora, investigadores estadounidenses han descubierto la estructura en 3D de la proteína supresora de tumores p53.
El desafío fundamental para los clínicos es destruir las células enfermas que se parecen a las células sanas. De ahí la importancia de este estudio que aparece en International Journal of Molecular Sciences.
En este trabajo, la profesora Deb Kelly, de Penn State, detalla los pormenores de su hallazgo, para el que ha utilizado microscopía electrónica. Con esta herramienta, consiguió imágenes de proteínas p53, aisladas individualmente de células tumorales cerebrales.
A medida que proliferan, las células tumorales se vuelven capaces de colonizar y transformar su entorno en otro más adecuado a costa de tejido sano. Como recuerdan en este estudio, años de investigación han descubierto “importantes culpables moleculares involucrados en la progresión del cáncer, con la proteína supresora de tumores p53 a menudo ocupando un lugar central. Como se implica en, aproximadamente, el 50% de todos los casos de cáncer en humanos, es importante comprender su estructura y función y cómo pone en peligro la integridad celular cuando se acumulan las mutaciones”.
En las células sanas, p53 está preparada para detectar daños en el ácido desoxirribonucleico (ADN) en importantes puntos de control del ciclo celular. Si el material genético de la célula está deteriorado, entonces la proteína p53 estimula la apoptosis a través de diferentes vías.
Sin embargo, las mutaciones en el gen p53 que codifica esa proteína pueden impedir que esta realice su trabajo, haciendo que los errores se acumulen en el código genético y provoquen enfermedades como el cáncer.
Monómeros, dímeros y tetrámeros
Maria Solares, primera autora de este trabajo y también del estudio sobre los cambios inducidos por mutaciones en la estructura de la p53 que pueden afectar a distintos tipos de cáncer y que difunde ChemBioChem, explica que “definimos la estructura completa de p53 abriendo la puerta a la comprensión de los arreglos 3D que pueden usarse para nuevas terapias. Sin embargo, sin comprender la estructura completa de la p53, nuestro conocimiento de cómo tratarla en las células enfermas era incompleto”.
Con microscopía crioelectrónica (crio-EM) consiguieron imágenes de proteínas p53 individuales, aisladas de células tumorales cerebrales. El equipo utilizó materiales semiconductores para capturar limpiamente las proteínas p53, aisladas antes de la obtención de imágenes.
La profesora Kelly, directora de este estudio y máxima responsable del Centro de Oncología Estructural de Penn State y de la Cátedra Huck en Biofísica Molecular, puntualiza que “ver la estructura completa de p53 fue como ver todo el cuerpo humano después de ver solo partes o extremidades limitadas durante tanto tiempo. Es difícil entender cómo funcionan las cosas sin el conocimiento de toda su composición física”.
Es bien sabido por los expertos que la proteína p53 contiene unidades individuales denominadas monómeros, que se combinan para crear entidades más grandes, o dímeros y tetrámeros. Así, Solares destaca que encontraron una mezcla de monómeros, dímeros y tetrámeros presentes dentro de las células cancerosas, cada uno de los cuales tiene diferentes objetivos según los eventos que ocurren dentro del núcleo de la célula.
Mutaciones en la proteína p53
Según la profesora Kelly, las mutaciones en el gen p53 pueden conducir a proteínas p53 que no pueden comunicarse bien. Una vez conseguida la estructura 3D, los investigadores examinaron cómo los cambios estructurales en la proteína p53 dan como resultado moléculas que funcionan incorrectamente dentro de las células.
Este equipo de Penn State observó siete puntos críticos, donde las mutaciones en la estructura de la proteína se relacionan más comúnmente con el cáncer. Estas siete mutaciones en la proteína p53 generalmente conducen a resultados menos favorables para los pacientes en términos de progresión de la enfermedad y quimiorresistencia.
Finalmente, descubrieron que ligeros cambios en la estructura 3D de una p53 mutada pueden afectar las cargas superficiales de la proteína, que trabajan para repeler y atraer cargas de otras unidades moleculares.
Según la profesora Kelly, esto puede impedir las interacciones adecuadas entre la proteína y el ADN, lo que lleva a un fallo en la capacidad de p53 para ayudar con los procesos de regulación o reparación esenciales para mantener las células sanas.
El próximo paso de este grupo de científicos es analizar los cánceres de páncreas y de ovario, donde las mutaciones de p53 están fuertemente implicadas. También estudian nuevos enfoques terapéuticos basados en su nueva comprensión de la estructura 3D completa de p53.
