El inmunogenetista español Rubén Martínez-Barricarte, desde su laboratorio en la Universidad estadounidense de Vanderbilt, ha coordinado un equipo multidisciplinar de científicos que ha descubierto un, hasta ahora, desconocido trastorno génico. Explica que es el origen de susceptibilidad a padecer infecciones oportunistas.
Este importante hallazgo biomédico se describe en un estudio que aparece en las páginas de Science Immunology. El siguiente paso -como señala Martinez-Barricarte- es identificar a las personas que son portadores de este error innato de inmunidad (IEI). “Nuestros hallazgos proporcionarán la base para el diagnóstico genético y el tratamiento preventivo de estos grupos de pacientes”, matiza.
Las IEI, también conocidas como inmunodeficiencias primarias, son defectos genéticos caracterizados por una mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas, autoinmunidad, trastornos antiinflamatorios, alergia y, en algunos casos, cáncer.
Hasta ahora, los científicos han logrado identificar un total de 485 inmunodeficiencias primarias diferentes. Ahora, se cree que ocurren en uno de cada 1.000 a 5.000 nacimientos, lo que las hace tan frecuentes como otros trastornos genéticos, como la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchene.
La importancia de este hallazgo viene dado porque a pesar de los avances biomédicos recientes, aproximadamente la mitad de los pacientes con IEI todavía carecen de un diagnóstico a su trastorno génico que pueda ayudarlos a evitar enfermedades debilitantes y la muerte.
El error, en este caso y como se describe en el estudio, es una mutación en el gen de la proteína IRF4, un factor de transcripción fundamental para el desarrollo y la función de los glóbulos blancos B y T, así como de otras células inmunitarias.
Enfermedad de Whipple y otros tipos de trastorno génico
Cabe recordar que Martínez-Barricarte formó parte del equipo internacional que, en 2018, identificó una mutación IRF4 asociada con la enfermedad de Whipple, una rara infección bacteriana del intestino que causa diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal así como dolor en las articulaciones.
Aquel equipo identificó a siete pacientes de seis familias no relacionadas en cuatro continentes con inmunodeficiencia combinada profunda, que experimentaron infecciones graves y recurrentes, incluida la neumonía causada por el hongo Pneumocystis jirovecii. Cada paciente tenía la misma mutación en el dominio de unión al ADN de IRF4.
El fenotipado extenso de las células sanguíneas de los pacientes reveló anomalías en las células inmunitarias asociadas con la enfermedad, incluida la maduración deficiente de las células B productoras de anticuerpos y la reducción de la producción de citocinas que combaten las infecciones por parte de las células T.
Dos modelos de ratones knock-in, en los que la mutación se insertó en sus genomas, exhibieron un defecto grave en la producción de anticuerpos consistente con la inmunodeficiencia combinada observada en los pacientes. También descubrieron que la mutación tenía un efecto multimórfico perjudicial para la activación y diferenciación de las células inmunitarias.
Mientras que el mutante IRF4 se une al ADN con mayor afinidad que la forma nativa de la proteína (de forma hipermórfica), su actividad transcripcional en genes canónicos comunes se reduce (de forma hipomórfica) y se une a otros sitios de ADN (de forma neomórfica), alterando el perfil de expresión génica normal de la proteína.
Esta actividad multimórfica es un nuevo mecanismo para la enfermedad humana. “Anticipamos que las variantes con actividad multimórfica pueden estar más extendidas en la salud y la enfermedad”, hacían hincapié los investigadores.
Durante la última década, el profesor Martínez-Barricarte ha trabajado en el estudio genético de enfermedades inmunes humanas monogénicas.
