La acción de una clase de glóbulo blanco que tiene la facultad de eliminar las células muertas es la que han tomado como modelo un equipo de investigadores coreanos de KAIST (Korea Advanced Institute of Science and Technology), para demostrar en animales de laboratorio que un fármaco que han desarrollado es eficaz para el tratamiento del mal de Alzheimer.
Como explican en un estudio que aparece en Nature Medicine, el fármaco pertenece a la clase de proteína de fusión (αAβ-Gas6), que elimina eficazmente Aβ a través de un mecanismo completamente diferente a la inmunoterapia basada en anticuerpos Aβ.
En un modelo de ratón transgénico, αAβ-Gas6 eliminó Aβ con mayor potencia y también evitó los efectos secundarios inflamatorios neurotóxicos, asociados con los tratamientos con anticuerpos convencionales.
Estos científicos, dirigidos por los profesores Chan Hyuk Kim y Won-Suk Chung, del Departamento de Ciencias Biológicas de KAIST, se basaron en la eferocitosis; esto es, el proceso celular en el que los fagocitos eliminan las células muertas, como vía alternativa para la eliminación de Aβ en el cerebro.
Hay que recordar que Aduhelm, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la beta amiloide (Aβ), ha sido el primer fármaco aprobado por la FDA en Estados Unidos para la enfermedad de Alzheimer.
La polémica decisión se tomó en función de su capacidad para disminuir la carga de placa de Aβ en pacientes con Alzheimer, pero su efecto sobre la mejora cognitiva sigue siendo controvertido. Además, alrededor del 40 % de los pacientes tratados con este medicamento experimentaron efectos secundarios graves, incluidos edemas cerebrales y hemorragias que, probablemente, se relacionen con respuestas inflamatorias en el cerebro cuando el anticuerpo Aβ se une a los receptores Fc de células inmunitarias como la microglía y los macrófagos.
Anticuerpo monoclonal controvertido
Los neurocientíficos recuerdan que estos efectos secundarios inflamatorios pueden causar la muerte de las células neuronales y la eliminación de sinapsis por microglía activada e, incluso, tienen el potencial de excitar el deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer.
Los autores de este estudio destacan que “la activación de FcR por parte de los anticuerpos dirigidos contra beta amiloide induce la fagocitosis de Aβ mediada por la microglía, pero también produce señales inflamatorias que inevitablemente dañan los tejidos cerebrales«.
En este sentido, explican que utilizaron la eferocitosis, que se acompaña de una serie de respuestas antiinflamatorias para mantener la homeostasis de los tejidos. “Para explotar este proceso -añaden-, diseñamos Gas6, una proteína adaptadora soluble que media la eferocitosis a través de los receptores fagocíticos TAM, de tal manera que su especificidad objetivo se redirigió de las células muertas a las placas Aβ”.
Los neurocientíficos coreanos demostraron que el αAβ-Gas6 resultante indujo la absorción de Aβ al activar no sólo la fagocitosis microglíal, sino también la astrocítica, ya que los receptores fagocíticos TAM se expresan altamente por estos dos fagocitos principales en el cerebro.
Fármaco sin inflamación para Alzheimer
«Es importante destacar -apuntan- que αAβ-Gas6 promovió la captación sólida de Aβ sin mostrar ningún signo de inflamación ni neurotoxicidad, lo que contrasta marcadamente con el tratamiento que utiliza un anticuerpo monoclonal Aβ. Además, demostraron que αAβ-Gas6 reducía sustancialmente la eliminación excesiva de sinapsis por parte de la microglía, lo que consecuentemente conducía a mejores rescates conductuales en ratones modelo con la enfermedad de Alzheimer”.
Al usar un modelo de ratón de angiopatía amiloide cerebral (CAA), un trastorno cerebrovascular causado por el depósito de Aβ dentro de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro, también han demostrado que la administración intratecal de la proteína de fusión Gas6 eliminó significativamente los amiloides cerebrovasculares, junto con una reducción de las microhemorragias.
“Estos datos demuestran que aAb-Gas6 es un potente agente terapéutico para eliminar Aβ sin exacerbar las microhemorragias relacionadas con CAA”, enfatizan los profesores Chan Hyuk Kim y Won-Suk Chung, de KAIST.
Están convencidos de que esta estrategia “puede ser un gran avance en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, sin causar efectos secundarios inflamatorios ni pérdida de sinapsis. Al modificar la especificidad del objetivo de la proteína de fusión, la Gas6 se puede aplicar a varios trastornos neurológicos, así como a enfermedades autoinmunes afectadas por moléculas tóxicas que deben eliminarse sin causar respuestas inflamatorias”.
Kim y Chung han fundado la empresa Illimis Therapeutics basándose en esta estrategia de diseñar proteínas de fusión quiméricas Gas6, que eliminarían los agregados tóxicos del sistema nervioso. El máximo responsable de esta compañía es otro joven científico que antes puso en marcha Amyloid Solution.
A través de Illimis Therapeutics se centrarán en el desarrollo de varias proteínas de fusión Gas6 no sólo para Aβ sino también para Tau, con el fin de lograr un fármaco para tratar los síntomas del mal de Alzheimer.
