La gripe aviar, en especial la producida por el virus A/H5N1, en adelante H5N1 (Figura 1), tiene más presencia que nunca en la naturaleza cuando el año 24 del siglo XXI ha empezado su agonía. Recordamos que la H significa hemaglutinina y la N nucleoproteína, dos proteínas fundamentales para la existencia del virus y que permite calificar las numerosas especies HxNy del virus.
Aunque, si leemos la prensa, parece que no está ocurriendo nada. Es comprensible. Una de las razones, quizás la más poderosa, es que las informaciones científicas sobre la gripe aviar se publican en medios especializados, al alcance de muy pocos. También puede contribuir al camuflaje mediático la saturación y el desgaste producidos por la pandemia de Covid-19 (el personal está harto de los virus, las mascarillas, las vacunas y los confinamientos impuestos), a lo que hay que sumar otros agobios más: guerras, desastres naturales, broncas políticas poligoneras, domésticas y externas.
Pero la dura realidad epidemiológica y científica es que el problema de la gripe aviar tiene plena vigencia. Y no se barrunta que vaya a menos. Al contrario. Un artículo publicado por el Center for Disease Control (CDC) de Atlanta, Georgia (EE. UU.) y firmado por tres investigadores argentinos y uno peruano, trata de poner las cosas en su sitio.
Se extraen aquí algunos aspectos que consideramos más importantes para destacar, con el añadido de otras cuestiones más recientes.
Antecedentes históricos
La primera descripción científica de gripe aviar, que afectó a gallinas, pollos y anátidas (ocas) apareció en Lombardía (Italia) en 1878, si bien se confundió con una forma de cólera o tifus aviar. La gripe aviar es producida por diversas especies (hay decenas) de virus de la gripe, fundamentalmente el denominado H5N1 (la forma oficial es virus A/H5N1).
Esta variante saltó a la fama en los años ochenta del siglo XX, con especial predominio en Asia (Hong Kong en 1987 y 1998, y en China y Hong Kong en 1999), afectando a las aves de corral. Desde entonces, y de forma continua, el H5N1 ha ido arrasando a las poblaciones de aves domésticas, migratorias y silvestres. Certificando que, entonces, el problema estaba limitado a las aves.
En 2003 hubo un cambio de régimen cuando el virus hizo el salto de especie a los mamíferos. Gripe aviar en mamíferos. De forma progresiva y hasta hoy no ha parado de expandirse aumentando de forma notable el número de especies infectadas, la nómina de países y continentes afectados, la mayor gravedad en determinados mamíferos, la aparición de determinadas mutaciones en el genoma y, lo más preocupante, la infección del mamífero humano. Gripe aviar en humanos.
Breve descripción del estudio comparativo
Los autores de artículo citado compararon dos periodos temporales: el que llamaremos aquí previo (entre los años 1996 y 2019) y el denominado actual (2020-hasta octubre de 2023). Se analizaron las bases de datos Scopus y Google Scholar en busca de bibliografía relacionada excluyendo los artículos dedicados a encuestas serológicas (porque, según los autores, pueden desvirtuar los resultados). En cuanto a la panzootia (pandemia animal) actual de los últimos tres años, los investigadores hurgaron en los datos de la Organización Mundial de Sanidad Animal, el Servicio de Sanidad Animal y Vegetal del Departamento de Agricultura de los EE UU y la Agencia de Sanidad Animal y Vegetal del Reino Unido.
Para analizar la gripe aviar en los humanos consultaron los datos de la OMS y revisaron 59 artículos científicos (publicados en 15 años: entre 2004 y 2018) sobre los animales mamíferos infectados por el virus H5N1 (infección natural), en 23 de olas de infecciones previas (hasta 2019) y otros 36 de la panzootia actual (artículos publicados en tres años: 2021 y 2023).
Los mapas del problema
Con los datos obtenidos, Plaza et al. elaboraron un doble mapa donde se muestran los países afectados en los periodos previo y actual.
En el primer mapa (Figura 2A) se aprecia que, en el periodo previo, se declararon casos en tres zonas afectadas (Asia, África y Europa); y, en el periodo actual, segundo mapa (Figura 2B), en 26 países de Asia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. Estos mapas muestran la expansión geográfica a sabiendas de que muchas zonas en apariencia no afectadas (países de color gris) pueden estarlo, pero no figuran porque no se han declarado los casos aún o porque no se han podido diagnosticar al carecer de los medios técnicos adecuados.
Los animales infectados
En las olas epidémicas previas se infectaron tigres, leopardos, gatos y perros domésticos, civeta palmera de Owston, martas (un mustélido pariente del visón y la comadreja), pikas de meseta (un lagomorfo chino pariente de liebres y conejos), visones y perros mapaches. Todas las especies de mamíferos afectados fueron especies terrestres o semiacuáticas y la mayoría del orden Carnívora, incluyendo depredadores mayores (tigres, leopardos) y mesodepredadores (visones) (Figura 3, izquierda).
Por su parte, las olas epidémicas actuales (Figura 3, derecha) han afectado a más de 45 especies de mamíferos, 35 de los cuales son terrestres o semiacuáticos, si bien hay 13 especies de mamíferos marinos, como el león marino americano, que muestran una mortalidad elevadísima (miles de individuos) en Chile, Perú (el 5% de la población de lobos marinos) y Argentina.
Como en el grupo anterior (periodo previo), en el periodo actual la mayoría de los animales infectados (39/81%) pertenecen al orden Carnívora y hubo depredadores mayores (puma) y mesodepredadores (zorro rojo).
Preocupa, y mucho, a los expertos y a las autoridades de salud internacional el hecho de que la infección por el virus H5N1 en la actualidad alcanza cada vez a más países y a nuevas especies animales (la ardilla de Abert y el oso polar, en los Estados Unidos, son los últimos recién llegados). Es decir, se trata de un problema activo cuya evolución es imprevisible.
Por tanto, no es un despropósito temer una posible pandemia (epidemia mundial en humanos) a partir de la panzootia vigente: primero las aves, luego los mamíferos en expansión de especies y geografía (decenas de mamíferos) y, en el momento presente (¿y en el futuro?), los humanos.
¿De dónde procede el virus aviar panzoótico y ahora filomamífero?
Tras saltar el virus H5N1 de las aves a los mamíferos, la fuente o las fuentes de contagio no se conocen bien. Pero hay datos suficientes para pensar en la importancia de la vía respiratoria (vía aérea) como eficaz puerta de entrada de las gotas o gotitas respiratorias generadas por el animal enfermo. En el caso de colonias o manadas, esto ocurre entre cientos o miles de individuos de un asentamiento de mamíferos marinos.
No se descarta la importancia de la eliminación viral por el guano (heces), cargado de miles de millones de virus (¡un gramo de heces de ave infectada contiene una cantidad de virus suficiente como para contagiar a un millón de aves!). Los viriones flotan en el aire ambiente y contagiarán por vía aérea, o entran en el nuevo receptor a través del contacto o por las mucosas (ocular).
Naturalmente, no se debe menospreciar la vía digestiva, es decir, la ingesta por depredación (147 tigres y 2 leopardos, en 2004, en Tailandia) de animales infectados (pollos) o a través de la carroña de cadáveres (un tigre y un león, en 2013, en China). Por otra parte, el virus aviar resiste tres meses en el guano, un mes en agua a 0º C y cuatro días en el agua a 22º C.
En cuanto al periodo actual, destacan los visones en España que estuvieron en contacto con algunas especies de aves marinas (gaviotas), o la ingestión por los zorros rojos de aves infectadas en los Países Bajos, Finlandia y Japón durante 2020-2022, de los leones marinos americanos en Perú en 2023, de diversos mesocarnívoros en Canadá durante 2021-2022 y de las nutrias y un lince en Finlandia en 2021-2022.
Naturalmente, el miedo, más que la preocupación, es que pueda existir transmisión directa interespecies de mamíferos, sin mediación directa de las aves, como indica la existencia de contagios entre los tigres, los visones de granja y los leones marinos americanos, esta última una especie social por definición. De ser así, significaría que el virus ha mutado para adaptarse a nuevas especies de mamíferos y difundirse mejor.
De hecho, se han demostrado mutaciones en el genoma del virus H5N1 que pueden explicar este hecho epidemiológico, aunque puede existir algún otro factor como, por ejemplo, una mejor diseminación por el aire.
Un (otro más) virus mutante
Las mutaciones del N5H1están ubicadas en la proteína básica de la polimerasa 2 (PB2): son las PB2-E627K y PB2-D701N. Hagamos en este punto un inciso aclaratorio sobre el significado de PB2.
La enzima polimerasa es un heterotrímero, es decir un complejo de tres subunidades, formado por las proteínas PB1, PB2 y PA, todas ellas necesarias para la transcripción y replicación del ARN viral. Y, en concreto, la subunidad PB2 está implicada en el inicio de la transcripción viral.
Las mutaciones generadas en la región N-terminal de PB2 afectan esencialmente a la capacidad de replicación de la polimerasa, sin afectar a la capacidad transcripcional (la lectura del ADN para sintetizar proteínas). Por tanto, una o más mutaciones en este sitio genómico puede afectar la capacidad de replicación. No se olvide este importante asunto porque es la esencia evolutiva del problema que nos ocupa aquí.
La importancia de las dos mutaciones citadas se debe a que se asocian comúnmente con la mayor virulencia y la eficiencia o capacidad de replicación en los mamíferos:
- Mutación PB2-E627K. En 2004-2005, en Tailandia, los virus H5N1 aislados en tigres, un gato doméstico, un perro doméstico y un leopardo portaban la mutación PB2-E627K. Actualmente, se ha detectado esta mutación PB2-E627K en zorros rojos, nutrias y turones de los Países Bajos, y en zorros rojos en Canadá y Estados Unidos. En una publicación previa, decíamos: “Un dato de gran interés es que presentan la mutación PB2-E627K, lo cual sugiere la adaptación del virus gripal aviar a los mamíferos carnívoros. En este sentido, un trabajo de Liu WJ et al, en Proc Natl Acad Sci USA del 1 de septiembre 2020, demostró la misma mutación en el virus A/N7H9 como adaptación en los humanos del virus proveniente de aves de corral. Es decir, los virus aviares buscan y encuentran acomodo en los mamíferos animales y humanos. Con la mutación de un solo aminoácido: glutámico por lisina. Un inquietante asunto”. La mutación de este único aminoácido en la posición 627 del gen PB2 sugiere un origen no humano.
- Mutación PB2-D701N. Aislada, se ha encontrado en leones marinos sudamericanos en Perú y en un zorro rojo en Canadá.
- Ambas mutaciones juntas (PB2-E627K y PB2-D701N). Se han detectado en zorros rojos, una nutria y un lince en Finlandia en 2021-2022 y en focas comunes en los Estados Unidos.
En resumen, además de en las aves, el virus H5N1 está mutando también en los mamíferos. Hay varias mutaciones más, pero las dos citadas de mayor trascendencia desde el punto de vista adaptativo se han detectado, hasta ahora, en al menos cinco países y en nueve especies de mamíferos. Pero, por si no hubiera bastante preocupación, un estudio experimental en hurones, muy reciente (Nature Microbiology) abre otra espita.
Figuras a–f, Partículas virales infecciosas por muestra de aire: A(H1N1pdm) (a), A(H5N1Indo/WT) (b), A(H5N1Indo/AT) (c), A(H5N1turón) (d), A(H5N1Texas) (e) y A(H5N1bovino) (f).
Figuras g–l, Títulos virales infecciosos en hisopos nasales de hurón: A(H1N1pdm) (g), A(H5N1Indo/WT) (h), A(H5N1Indo/AT) (i), A(H5N1turón) (j), A(H5N1Texas) (k) y A(H5N1bovino) (l).
Cada barra de diferente color representa un solo hurón (cuatro hurones por virus). Las líneas horizontales punteadas representan el límite de detección. Los símbolos sobre las barras indican el día de máxima diseminación del virus en el aire para los animales inoculados con A(H5N1). Crédito: Nature Microbiology
Se trata de la diseminación de los virus infecciosos en el aire: mientras que el virus gripal humano infeccioso pandémico (H1N1pdm) se disemina eficientemente en el aire (Figura 4, a), los virus zoonóticos del año 2005 y los bovinos H5N1 del 2024 no se detectaron en el aire (Figura 4, b y c).
Sin embargo, en el citado estudio se observó la eliminación del virus infeccioso en el 25 % de los hurones infectados con un virus H5N1 del turón europeo (H5N1polecat) de 2022 y un virus H5N1 del 2024, aislado de un trabajador de una granja lechera (Figura 4, d, dentro del recuadro rojo). El turón es un mustélido mayor que la comadreja y menor que la garduña.
El modo de presentación clínica, o cómo sospechar que el animal está griposo
Como en tantas infecciones víricas (recordemos los millones de sujetos asintomáticos infectados con el coronavirus pandémico), no es raro que un animal esté infectado sin presentar alteraciones sintomáticas, o con apenas alguna expresión anodina (y con probable capacidad de contagiar). Ocurre en los cerdos silvestres y domésticos de Indonesia, China y Nigeria.
Recordamos que los cerdos se pueden comportar como un tubo de ensayo biológico: en sus receptores epiteliales de la tráquea se pueden encontrar (coincidir) un virus aviar, uno porcino y/o uno humano.
Como los cerdos, los visones pueden tener esta capacidad biológica que facilita la transmisión interespecies (aves, mamíferos y humanos). En este escenario, tras ocurrir el intercambio -reagrupamiento, recombinación- de algunos de los ocho segmentos genómicos de este virus ARN, se genera uno nuevo con potencial pandémico frente al cual la humanidad carece de memoria inmunológica.
Sirvan las pandemias de 1918, 1957, 1968 y 2009 como nefasto recuerdo. Por otra parte, parece que los gatos domésticos austriacos también pueden infectarse sin manifestar (o con pocos) síntomas.
Lo habitual es que el animal mamífero infectado presente síntomas respiratorios y/o neurológicos compatibles con neumonía y encefalitis, respectivamente: se expresan mediante una amplia gama de manifestaciones bien conocidas por los veterinarios.
En su caso, las autopsias de los animales muertos o sacrificados certificarán las graves lesiones pulmonares y del sistema nervioso central. Amén de servir de certificado incuestionable para la declaración oficial de caso.
El virus H5N1 en los humanos
Según el artículo de Plaza y colaboradores, hasta octubre de 2023 se habían diagnosticado 878 casos de gripe aviar H5N1 en los humanos (18 más hasta julio de 2024). Hubo 458 muertes (se deben añadir cinco posteriores).
La letalidad, brutal, es del ¡ 52 % ! La gripe estacional mata a menos del 1 %; la terrible pandemia de 1918, en torno al 2,5 %. Mientras que durante el primer periodo (antes de 2019) solo hubo casos en tres países de Asia y África, en el segundo periodo o actual los países afectados subieron a diez (con dos casos en España), habiéndose sumado a la lista Europa, Norteamérica y Sudamérica.
Como norma, los humanos se contagian a partir de los animales. Ocurre tras un contacto cercano y estrecho con las aves (sobre todo de corral) y los animales enfermos o muertos. Por fortuna, los virus H5N1 parecen adherirse a las células epiteliales del tracto respiratorio superior con menos eficacia que los virus gripales comunes y el pandémico H1N1 (Figura 5) (Am J Pathol, 2010). La entrada del virus en el tracto respiratorio tiene que cumplir obligatoriamente con este primer importante paso.
Se comprende que, en el escenario de un brote infeccioso, los avicultores, los ornitólogos, los veterinarios y estudiantes de la disciplina, los biólogos marinos, los dueños de mascotas y los trabajadores de los zoos y de granjas (por ejemplo, de visones en España) son personal de riesgo en un contexto de brote epizoótico.
En la figura 6 se aprecia una muestra de lo que está ocurriendo actualmente en el subsuelo (aguas residuales) de algunas zonas geográficas, como diversos estados y ciudades de los Estados Unidos de América. Específicamente en Texas, cuya cabaña bovina es muy alta, entre septiembre de 2023 y final de abril de 2024. A partir de marzo de 2024, coincidiendo con el brote de gripe aviar en el ganado vacuno, hubo un notable incremento de virus H5N1 en las aguas residuales de 23 sitios del estado de Texas.
Si los pájaros vuelan a poca altura, nube segura
Así reza el viejo refrán español para augurar lluvia o mal tiempo. Puede servir ahora para entender que el contacto de las aves infectadas con los mamíferos terrestres (es el gran problema del ganado vacuno y de la leche en los EE. UU.) está alentando las nubes de la incertidumbre. Esto es un hecho científico y epidemiológico demostrado. Pero ¿y el futuro a medio plazo? ¿Qué nos puede aportar?
En 2021, analizando 9.700 especies de aves (aproximadamente el 92 % del total de especies conocidas), la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) publicó que la cantidad de aves silvestres que habitan la Tierra oscila entre 50.000 y 430.000 millones de individuos (Figura 7). No se tuvo en cuenta en el cálculo los 25.000 millones de pollos domésticos, un gran vivero del virus aviar.
Claramente la cifra ocupa un rango muy amplio, debido a varias incertidumbres (dificultad de contar miles de millones de animales pequeños que pueden volar, las enormes áreas de distribución por las que se desplazan las aves, y la carencia de datos científicos en muchas zonas).
Pero son cifras impresionantes y sirven para hacerse una idea de la magnitud potencial del problema de la gripe aviar stricto sensu; es decir, la que afecta solo a las aves, la cual, en su forma patogénica de alta patogenicidad (HPAI) es mortal en el 100 % de las aves infectadas. Sin despreciar a la variante de baja patogenicidad (LPAI) pues, en numerosas ocasiones, al cabo de seis-nueve meses de circular el virus H5N1 de LPAI entre las aves se convierte en alta patogenicidad.
Dicho de forma más cruda: se pasa de apenas afectar a las aves infectadas (que pueden presentar moqueo, caída de la plumas, menor puesta de huevos) a ser una infección mortal de necesidad: no suelen faltar la pérdida de apetito, las plumas erizadas, la secreción nasal con tos, estornudos y fiebre. En esta forma de HPAI la diarrea, los trastornos de la marcha, la debilidad extrema y la dificultad respiratoria completan el cuadro que lleva a la muerte irremediable del animal por miles, o por decenas de miles.
Si a las aves se le suma el número incontable de animales mamíferos terrestres y acuáticos y la interacción de ambos grupos en diversos ecosistemas, las posibilidades de mutar del H5N1 para adaptarse a los nuevos hospedadores son casi infinitas.
Conclusión
La gripe de las aves, en su modo aviar puro y en su forma de infección de los mamíferos, es una realidad epidemiológica y clínica incuestionable. El contagio de los humanos, sobre todo, aunque no solo, en el medio laboral desde las aves y desde los mamíferos o sus productos, es también real y está documentado.
A la luz de lo que está ocurriendo en las últimas décadas, y acelerado en los últimos años, se vigila muy de cerca la adaptación del virus a los mamíferos humanos y el contagio entre ellos. El temor a una pandemia está muy fundamentado.
La buena noticia patogénica y epidemiológica es que, aunque se han descrito dos nuevos casos en personas de California (y el conteo sigue), todavía no se ha demostrado la transmisión interhumana (FluView).
La mala noticia es de orden genómico o mutacional: se acaba de demostrar, experimentalmente, que el virus aviar está a solo una mutación (de glutamina a leucina en el residuo 226 de la hemaglutinina) para poder adaptarse a los receptores epiteliales respiratorios de los humanos. Es un experimento de laboratorio no demostrado en la naturaleza, pero parece estar cada vez más cerca.
