El estudio experimental que han llevado a cabo investigadores estadounidenses de la Universidad de Iowa, al localizar tres nuevos genes relacionados directamente con labio leporino y paladar hendido, arroja luz sobre estos trastornos que, según los Centros de Control de Enfermedades de Atlanta (CDC), afectan, en Estados Unidos, a uno de cada 1.600 bebes nacidos.
En un estudio experimental que difunde American Journal of Human Genetics, el profesor John Manak, primer autor, reconoce que, si bien es un paso importante el que han protagonizado, “pasará tiempo antes de que podamos hacer algo al respecto en humanos, pero ahora hemos agregado varios genes clave que impulsan el trastorno. Eventualmente, si se conoce la genética que hay detrás del labio leporino y el paladar hendido, y el proceso paso a paso de cómo construir una cara, entonces podríamos descubrir cómo intervenir para prevenir el defecto”.
Estos científicos identificaron los tres genes con alta resolución a través de los genomas de más de un millar de pacientes con labio leporino o paladar hendido.
En pacientes con el trastorno, los investigadores encontraron pequeñas secciones en el genoma que se eliminaron o duplicaron, conocidas como variantes del número de copias. Dentro de las secciones eliminadas, los investigadores buscaron genes que eran raros, incluso en personas con el trastorno.
Subrayan la importancia de este dato, ya que al buscar pérdidas de genes que son raras en personas con el trastorno, e incluso más raras o inexistentes en todos los demás, significaría que esas pérdidas deberían tener un papel central en la fisura, en lugar de simplemente contribuir al trastorno.
Mutaciones increíblemente raras
Posteriormente, los investigadores confirmaron la asociación directa de los genes con el labio leporino o el paladar hendido al reducir su función en dos especies de vertebrados: ranas con uñas africanas (Xenopus laevis) y pez cebra. Cada especie desarrolló signos de hendidura cuando se redujo la función de los genes diana.
Se desconocen las causas de las hendiduras orofaciales en la mayoría de los bebés, pero se cree que surgen de cambios en los genes y, quizás, de factores externos.
Estos investigadores analizaron el ADN de pacientes con fisuras en Estados Unidos y Filipinas, gracias a la colaboración con el profesor Jeffrey Murray y de Sandra Daach-Hirsch, que reclutaron voluntarios en el país asiático, bajo el paraguas de misiones quirúrgicas de la Operation Smile.
Con el ADN de estos pacientes, el profesor Manak utilizó la hibridación genómica comparativa para buscar secciones eliminadas del ADN en el grupo con el trastorno, en comparación con el de control que no tenía hendiduras.
A partir de ahí, buscó genes eliminados que eran tan raros en el grupo de fisuras. Menos del 1% de los 1.102 voluntarios los tenían.
«Quería identificar esas mutaciones increíblemente raras que provocan este trastorno, porque se reducen en frecuencia en la población», explica el profesor Manak.
“En otras palabras -matiza-, una pérdida del número de copias donde todo lo que necesita es la eliminación de ese gen. Por supuesto, también necesitábamos verificar que nuestros genes candidatos se expresaran realmente en la cara y tuvieran sentido para participar en el desarrollo craneofacial, antes de tener plena confianza en nuestros resultados”. Así localizaron los genes COBLL1, RIC1 y ARHGEF38.
Desarrollo facial alterado
Cuando el equipo redujo la función de estos genes en embriones de ranas con uñas africanas y pez cebra, cada especie mostró signos de desarrollo facial alterado. Los experimentos con las ranas, en particular, fueron importantes, porque están más alineados evolutivamente con los humanos que el pez cebra. Además, los trabajos con las ranas produjeron rasgos faciales que se asemejaban a las hendiduras humanas.
La doctora Lisa Lansdon, primera autora del estudio, califica de emocionante ver cómo evolucionaba su trabajo desde las primeras fases de diseño, “hasta descubrir finalmente nuevos genes que se consideraban importantes para el desarrollo craneofacial cuando los probamos en peces y ranas”.
Los hallazgos se basan en un estudio anterior dirigido por el profesor Manak, publicado en 2018, en el que utilizó las mismas técnicas de búsqueda de genes en un grupo más pequeño de personas con labio leporino o paladar hendido, para encontrar un gen directamente relacionado con el trastorno, al que denominó ISM1. Validó el papel de ese gen en la hendidura en experimentos con ranas con garras, como en este estudio.
La financiación de este estudio estuvo a cargo de los Institutos Nacionales de Salud (INH) de Estados Unidos.
Labio leporino y paladar hendido
Según los CDC, el labio leporino y el paladar hendido son defectos de nacimiento que se producen cuando el labio o la boca del bebé no se forman adecuadamente durante el embarazo. Estos defectos de nacimiento a menudo se conocen de manera conjunta como hendiduras orofaciales.
Los labios se forman entre las semanas 4 y 7 del embarazo. Durante el desarrollo del bebé, los tejidos de su cuerpo y unas células especiales a cada lado de la cabeza crecen hacia el centro de la cara y se unen para formar su cara.
La unión de estos tejidos forma los rasgos faciales como los labios y la boca. El labio leporino se produce cuando el tejido que forma los labios no se une completamente antes del nacimiento. Esto ocasiona una abertura en el labio superior. La abertura puede ser una hendidura pequeña o una hendidura grande que atraviesa el labio y llega hasta la nariz.
Las hendiduras pueden producirse en un lado del labio, en ambos lados o en la parte central, lo que es muy poco usual. Los niños con labio leporino también pueden tener el paladar hendido.
Por otra parte, el paladar se forma entre las semanas 6 y 9 del embarazo. El hendido se produce cuando el tejido que forma el paladar no se une completamente durante el embarazo. En algunos bebés, tanto la parte de adelante como la de atrás del paladar quedan abiertas. En otros, solo una parte.
Se desconocen las causas de las hendiduras en la mayoría de los bebés. Algunas se deben a un cambio en sus genes. Se cree que puede causarse por una combinación de genes y otros factores, como el ambiente de la madre, lo que coma o beba, o ciertos medicamentos durante el embarazo.
