Una nueva visión de los mecanismos de la esclerosis múltiple (EM), que abre la puerta a un posible cambio radical en su tratamiento, la proporcionan ahora científicos alemanes de la Universidad de Leipzig. Aseguran en un estudio experimental que la mielina, que reviste las conexiones neuronales en el Sistema Nervioso Central (SNC), en lugar de actuar como un escudo protector puede ser perjudicial para las fibras nerviosas de los pacientes con esta enfermedad.
El otro avance, que conoció la comunidad científica unos días antes, es el hallazgo de la primera variante génica asociada con una progresión más rápida de la enfermedad. Este trabajo observacional británico-estadounidense involucró a más de 22.000 pacientes diagnosticados con esclerosis múltiple.
En el primero de estos estudios que aparece en Nature Neuroscience, sus autores recuerdan que la esclerosis múltiple es un trastorno neurológico inflamatorio y desmielinizante del SNC y la causa más común de discapacidad sostenida en adultos jóvenes.
Añaden que, si bien la degeneración axonal define la progresión de los síntomas clínicos en los pacientes afectados, “los determinantes de la vulnerabilidad axonal al daño irreversible siguen sin comprenderse bien”.
Dirigidos por la profesora Ruth M. Stassart, del Hospital Universitario de Leipzig, los neurocientíficos alemanes subrayan que “basado en la suposición de que los axones desmielinizados y no mielinizados son especialmente vulnerables a las lesiones, se propone que el daño axonal inicial en la esclerosis múltiple ocurra en áreas naturalmente desprovistas de mielina, como los nódulos de Ranvier”.
Oligodendrocitos y esclerosis múltiple
Es bien sabido por los clínicos que la causa exacta de la enfermedad aún no está clara, pero una característica central es la pérdida de la capa protectora aislante de los axones, las conexiones neuronales en el sistema nervioso central, que se desencadena por procesos autoinmunes.
El revestimiento de los axones, conocido como mielina, lo forman células gliales altamente especializadas (oligodendrocitos), que permiten la transmisión rápida de impulsos nerviosos eléctricos.
El equipo de la profesora Stassart reconoce que, hasta ahora, se ha asumido que en la esclerosis múltiple los oligodendrocitos y la mielina se degradan por las células inmunitarias y que los axones vulnerables sufren daños irreversibles como resultado de procesos inflamatorios locales adicionales.
Sin embargo, en este trabajo en el que también han colaborado expertos del Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinarias, en Göttingen, se sugiere que la comprensión de la enfermedad ahora debe cambiar.
Han demostrado que la mielina, que anteriormente se consideraba una estructura únicamente protectora, en realidad puede amenazar la supervivencia de los axones. Este es el caso, por ejemplo, cuando las vainas de mielina atacadas por células inmunitarias continúan rodeando los axones y, por tanto, aislándolos del medio ambiente.
En este sentido, recuerdan que los oligodendrocitos no sólo son responsables de la formación de mielina. También realizan funciones importantes que apoyan el metabolismo energético de los axones.
Y los axones mielinizados, en particular, dependen en gran medida del apoyo metabólico porque tienen poco acceso a los nutrientes por sí mismos.
El profesor Klaus-Armin Nave, del Max Planck y miembro del equipo, explica que “cuando los oligodendrocitos se exponen a un entorno inflamatorio agudo, pueden perder su capacidad de soportar los axones y la mielina se convierte en una amenaza para la supervivencia de estas estructuras nerviosas con formas alargadas”.
Regeneración de la mielina funcional
Para probar su hipótesis, los investigadores examinaron muestras de tejido de pacientes con esclerosis múltiple, así como varios modelos de murinos con esta enfermedad para simular experimentalmente el ataque autoinmune a la mielina.
Por primera vez, han logrado demostrar mediante microscopía electrónica en las muestras de tejido de los pacientes que, casi siempre, se produce un daño irreversible en los axones todavía recubiertos con mielina.
Por su parte, la profesora Stassart asegura que «al desafiar la imagen predominante de la mielina como una estructura únicamente protectora, podemos obtener una comprensión más profunda de la enfermedad y potencialmente desarrollar nuevas estrategias de tratamiento que mantendrán la funcionalidad de los axones».
Finalmente, el doctor Robert Fledrich, miembro del equipo que trabaja en el Instituto de Anatomía de la Universidad de Leipzig, puntualiza que, “en lugar de preservar la mielina dañada, en realidad podría ser terapéuticamente mejor promover su degradación rápida y apoyar la regeneración de la mielina funcional”.
Gravedad de la esclerosis múltiple
El otro avance sobre esta enfermedad, que difunde Nature, es un estudio observacional que hace hincapié en que la esclerosis múltiple es el resultado de que el sistema inmunitario ataque por error al cerebro y la médula espinal, lo que provoca brotes de síntomas conocidos como recaídas, así como una degeneración a largo plazo, conocida como progresión.
A pesar del desarrollo de tratamientos efectivos para las recaídas, algunos de los cuales fueron pioneros en la Universidad de Cambridge, ninguno puede prevenir de manera confiable la acumulación de discapacidad.
Fruto de la colaboración internacional, han identificado una variante génica que aumenta la gravedad de la enfermedad, proporcionando el primer progreso real en la comprensión de la EM.
El trabajo fue el resultado de una gran colaboración internacional de más de 70 instituciones de todo el mundo, dirigida por investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y la Universidad británica de Cambridge.
El profesor Sergio Baranzini, coautor principal del estudio, opina que “heredar esta variante genética de ambos padres acelera el tiempo de necesidad de una ayuda para caminar en casi cuatro años”.
En este sentido, el profesor Stephen Sawcer, de la Universidad de Cambridge y miembro del equipo, asegura que “comprender cómo la variante ejerce sus efectos sobre la gravedad de la esclerosis múltiple allanará el camino hacia una nueva generación de tratamientos que puedan prevenir su progresión”.
Para abordar el misterio de la gravedad de la EM, dos grandes consorcios de investigación de EM unieron fuerzas: el Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) y el Consorcio de Esclerosis Múltiple. Esto permitió a los investigadores de todo el mundo reunir los recursos necesarios para comenzar a identificar los factores genéticos que influyen en la enfermedad.
Siete millones de variantes génicas
Estudios anteriores han demostrado que la susceptibilidad a la esclerosis múltiple se debe en gran parte a la disfunción del sistema inmunitario y parte de esta disfunción se puede tratar, lo que ralentiza la enfermedad.
Pero como explica el profesor Baranzini, “estos factores de riesgo no explican por qué, 10 años después del diagnóstico, algunos pacientes con EM están en sillas de ruedas mientras que otros continúan corriendo maratones”.
Los dos consorcios combinaron datos de más de 12.000 personas con EM, para completar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) que utiliza estadísticas para vincular cuidadosamente las variantes genéticas con rasgos particulares.
En este caso, los rasgos de interés estaban relacionados con la gravedad de la EM, incluidos los años que le llevó a cada individuo avanzar desde el diagnóstico hasta cierto nivel de discapacidad.
Después de examinar más de siete millones de variantes génicas, los neurocientíficos encontraron una que estaba asociada con una progresión más rápida de la enfermedad. Se encuentra entre dos genes sin conexión previa con la EM, denominados DYSF y ZNF638.
El primero se vincula con la reparación de las células dañadas y el segundo ayuda a controlar las infecciones virales. La proximidad de la variante a estos genes sugiere a los investigadores que pueden participar en la progresión de la enfermedad.
“Estos genes normalmente están activos dentro del cerebro y la médula espinal, en lugar del sistema inmunológico. Nuestros hallazgos sugieren que la resiliencia y la reparación en el sistema nervioso determinan el curso de la progresión de la EM y que debemos centrarnos en estas partes de la biología humana para obtener mejores terapias”, opina el doctor Adil Harroud, del Laboratorio Baranzini.
Con el fin de confirmar sus hallazgos, los científicos investigaron la genética de unos 10.000 pacientes adicionales con EM.
