Un paso más hacia los biomarcadores definitivos en Esclerosis Múltiple

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad en la que nuestro propio sistema inmunitario ataca a las prolongaciones de las neuronas especializadas en conducir el impulso nervioso. Una vez desprovistas de su cubierta natural (la mielina), las neuronas estarán expuestas a un ambiente inflamatorio que provocará su progresiva destrucción. Es por ello por lo que, a lo largo de la enfermedad, hay un acúmulo progresivo de discapacidad1.

Al inicio, esta discapacidad es muy dependiente de los brotes (síntomas neurológicos que aparecen a lo largo de 1-2 días, se mantienen entre dos semanas y dos meses, y luego mejoran de forma espontánea con o sin secuelas posteriores). Sin embargo, y desde etapas muy precoces de la enfermedad, también hay acúmulo de la discapacidad independiente de los brotes, en lo que se conoce por sus siglas anglosajonas como PIRA (Progression Independent of Relapse Activity)2.

Se cree que los mecanismos fisiopatológicos que explican ambos fenómenos dependen de distintos actores, aunque estos están profundamente conectados. En el caso de los fenómenos inflamatorios agudos, posiblemente hay un predominio de la respuesta inmune adaptativa: los linfocitos T y B activados frente a antígenos todavía desconocidos atraviesan la barrera que protege el cerebro y la médula (barrera hematoencefálica) y van a provocar, en estos órganos, una cascada inflamatoria (producción de anticuerpos, de citocinas proinflamatorias y de quimiocinas que van a atraer más células inflamatorias de la sangre y van a perpetuar el fenómeno durante semanas o meses)3.

Sin embargo, en el PIRA y en los demás fenómenos de progresión, parece que los mecanismos involucrados dependen más de la respuesta inmune innata, con predominio de las células residentes en el sistema nervioso central como los astrocitos, la microglía y a los linfocitos B que se acumulan cerca de las meninges, en lo que se ha dado a llamar Esclerosis Múltiple latente. Estos fenómenos producen un daño más difuso tanto a la sustancia gris como a la sustancia blanca aparentemente normales del cerebro y de la médula, aumento de lesiones preexistentes y atrofia. Las consecuencias clínicas son acúmulo de discapacidad no sólo física, sino que también cognitiva2,3,4.

Neurofilamentos de cadena ligera

Cuando todos estos fenómenos inflamatorios producen la destrucción de las neuronas y demás células del sistema nervioso central, aparecen en sangre sustancias que son parte de estas células y que nos ayudan a identificar qué está pasando dentro del cerebro. Son conocidas como biomarcadores porque nos dan pistas sobre el diagnóstico, el pronóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento que utilizamos. Este es el caso, por ejemplo, de los neurofilamentos de cadena ligera (NfL) y de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP)5,6.

Los NfL son parte del esqueleto celular de las neuronas. Cuando estas se dañan, aparecen en concentraciones pequeñas en la sangre. Gracias a la tecnología SIMOA, desarrollada hace 10 años, ya somos capaces de medir incluso cantidades mínimas de este biomarcador en sangre. Los estudios más recientes arrojan luz sobre su utilidad para predecir los fenómenos inflamatorios agudos (brotes, actividad en resonancia magnética) y la progresión confirmada de la discapacidad a corto plazo7,8,9. Sin embargo, los resultados sobre si son un buen predictor de la discapacidad a largo plazo son contradictorios10,11,12.

En este sentido, el equipo de investigadores del CSUR de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario Ramón y Cajal acabamos de publicar en JAMA Neurology el resultado de nuestro trabajo llevado a cabo en conjunto con otros ocho hospitales españoles13.

Hemos analizado los niveles de neurofilamentos séricos en las muestras tomadas en los primeros 12 meses tras un primer brote de Esclerosis Múltiple de 578 pacientes. A la vez, evaluamos pacientes que alcanzaron puntuación de 3 en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) y empeoramiento confirmado de la discapacidad a los seis meses.

Así, encontramos que valores de neurofilamentos por encima de 10 pg/ml o 1,5 desviaciones sobre los niveles normales obtenidos durante el primer año de la enfermedad se asociaron con un empeoramiento de la discapacidad a largo plazo.

También hemos demostrado que cuando, a este grupo de pacientes, se les trata con fármacos de muy alta eficacia de forma precoz, tienen menores probabilidades de desarrollar discapacidad a largo plazo13.

Pendiente todavía de publicación están nuestros hallazgos con los valores séricos de GFAP en estos pacientes. La GFAP es un componente celular característico de los astrocitos que, como se ha dicho anteriormente, están involucrados sobre todo en los procesos inflamatorios crónicos. Se está posicionando como un biomarcador prometedor de los fenómenos progresivos y, posiblemente sea complementaria a los NfL en la predicción de los fenómenos clínicos y radiológicos de esta compleja enfermedad14, 15,16,17,18.

Diez años como referentes mundiales

La Unidad de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario Ramón y Cajal acaba de cumplir su primera década como CSUR, dando cobertura a 1.500 pacientes con distintas Enfermedades Desmielinizantes.

Participa en 20 ensayos clínicos con nuevas terapias para estas enfermedades, incluidas sus formas pediátricas. La investigación traslacional llevada a cabo por el equipo de neurólogos e inmunólogos es conocida dentro y fuera de nuestras fronteras, como un trabajo pionero en biomarcadores que facilitan el diagnóstico, pronóstico de la enfermedad, así como las decisiones terapéuticas en práctica clínica.

Bibliografía:

1. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-180. doi: 10.1056/NEJMra1401483. PMID: 29320652; PMCID: PMC6942519.
2. Kappos L, Wolinsky JS, et al. Contribution of Relapse-Independent Progression vs Relapse-Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2020 Sep 1;77(9):1132-1140. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1568. PMID: 32511687; PMCID: PMC7281382.
3. Dendrou CA, Fugger L, Friese MA. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2015 Sep 15;15(9):545-58. doi: 10.1038/nri3871. Epub 2015 Aug 7. PMID: 26250739.
4. Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J, et al. Smouldering multiple sclerosis: the real MS. Ther Adv Neurol Disord. 2022; 15:17562864211066751. doi:10.1177/17562864211066751
5. Thebault S, Bose G, Booth R, Freedman MS. Serum neurofilament light in MS: the first true blood-based biomarker? Mult Scler. 2022;28(10): 1491-1497. doi:10.1177/1352458521993066
6. Norgren N, Sundström P, Svenningsson A, Rosengren L, Stigbrand T, Gunnarsson M. Neurofilament and glial fibrillary acidic protein in multiple sclerosis. Neurology. 2004;63(9):1586-1590. doi:10.1212/01.WNL.0000142988.49341.D1
7. Disanto G, Barro C, Benkert P, et al; Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study Group. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2017;81
8. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, et al. Monitoring disease activity in multiple sclerosis using serum neurofilament light protein. Neurology. 2017;89(22):2230-2237. doi:10.1212/WNL. 0000000000004683
9. Benkert P, Meier S, Schaedelin S, et al; NfL Reference Database in the Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study Group. Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: a retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol. 2022;21(3):246-257. doi:10.1016/ S1474-4422(22)00009-6
10. Cantó E, Barro C, Zhao C, et al. Association between serum neurofilament light chain levels and long-term disease course among patients with multiple sclerosis followed up for 12 years.JAMA Neurol. 2019;76(11):1359-1366. doi:10.1001/ jamaneurol.2019.2137
11. Manouchehrinia A, Stridh P, Khademi M, et al. Plasma neurofilament light levels are associated with risk of disability in multiple sclerosis. Neurology. 2020; 94(23):e2457-e2467. doi:10.1212/WNL. 0000000000009571
12. Chitnis T, Gonzalez C, Healy BC, et al. Neurofilament light chain serum levels correlate with 10-year MRI outcomes in multiple sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2018;5(12):1478-1491. doi:10.1002/acn3.638
13. Monreal E, Fernández-Velasco JI, et al. Association of Serum Neurofilament Light Chain Levels at Disease Onset With Disability Worsening in Patients With a First Demyelinating Multiple Sclerosis Event Not Treated With High-Efficacy Drugs. JAMA Neurol. 2023 Feb 27:e230010. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.0010. Epub ahead of print. PMID: 36848127; PMCID: PMC9972238.
14. Meier S, Willemse EAJ, et al. Serum Glial Fibrillary Acidic Protein Compared With Neurofilament Light Chain as a Biomarker for Disease Progression in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2023 Feb 6. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.5250. Epub ahead of print. PMID: 36745446.
15. Högel H, Rissanen E, Barro C, et al. Serum glial fibrillary acidic protein correlates with multiple sclerosis disease severity. Mult Scler. 2020;26(2): 210-219. doi:10.1177/1352458518819380 17.
16. Abdelhak A, Huss A, Kassubek J, Tumani H, Otto M. Serum GFAP as a biomarker for disease severity in multiple sclerosis. Sci Rep. 2018;8(1):14798. doi:10.1038/s41598-018-33158-8 18.
17. Abdelhak A, Foschi M, Abu-Rumeileh S, et al. Blood GFAP as an emerging biomarker in brain and spinal cord disorders. Nat Rev Neurol. 2022;18(3): 158-172. doi:10.1038/s41582-021-00616-3 19.
18. Martínez MAM, Olsson B, Bau L, et al. Glial and neuronal markers in cerebrospinal fluid predict progression in multiple sclerosis. Mult Scler. 2015;21 (5):550-561. doi:10.1177/1352458514549397