La proteína GSDMD es fundamental en la inmunidad a la Leishmaniasis, una enfermedad tropical desatendida, producida por el protozoo leishmania, que afecta fundamentalmente a poblaciones menos favorecidas en países tropicales y subtropicales de África, Asia e Iberoamérica. Ahora, investigadores de Brasil han evaluado el papel de esa molécula en la infección y han demostrado que este protozoo manipula esa proteína para seguir replicándose y evitar que el organismo la rechace.
Investigadores brasileños de la Universidad de Sao Paulo difunden un estudio en Nature Communications en el que evalúan el papel de la proteína GSDMD en la infección por Leishmania y demuestran que es fundamental en la inmunidad a la Leishmaniasis.
Usando el análisis funcional de la permeabilidad de la membrana plasmática, la visualización de células vivas y la inmunofluorescencia en macrófagos infectados, este equipo interdisciplinar encontró que la activación de GSDMD ocurre de manera transitoria y en las primeras horas de la infección.
En este estudio, explican la respuesta del huésped a la Leishmania y también abre la posibilidad de investigar una nueva vía, que tiene el potencial de ser utilizada para el diseño de nuevos objetivos farmacológicos en la lucha contra la Leishmaniasis.
Sobre la importancia de este hallazgo biomédico basta recordar que más de 20 especies pueden causar leishmaniasis en humanos. Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad pueden ser viscerales o cutáneas, variando desde lesiones únicas e indoloras hasta formas difusas o mucocutáneas.
Se estima que alrededor de dos millones de casos nuevos aparecen anualmente y 12 millones de personas tienen la enfermedad.
Leishmania en huéspedes mamíferos durante años
“Gasdermin-D es importante para la activación del inflamasoma, un complejo de proteínas involucradas en la defensa del organismo contra la infección. Observamos la activación del inflamasoma en biopsias de pacientes con leishmaniasis tegumentaria (que comprende las formas cutánea y mucocutánea)”, explica la doctora Keyla de Sá, primera autora de este trabajo, que actualmente trabaja en la Universidad estadounidense de Yale.
Los experimentos demostraron que el parásito logra provocar una escisión alternativa de gasdermin-D, cambiando la forma estructural de la proteína e inactivándola para que no pueda realizar sus funciones inflamatorias. En otras infecciones, las proteínas de los macrófagos escinden la gasdermina-D, lo que provoca la muerte celular y evita que los agentes infecciosos continúen replicándose.
“Es muy interesante ver cómo este parásito modula las funciones de los macrófagos, que son células que se especializan en matar microbios. El proceso permite que Leishmania permanezca en huéspedes mamíferos durante años, a veces durante toda la vida de un individuo infectado”, explica el profesor Dario Zamboni, de la Universidad de Sao Paulo y miembro del equipo en que también participaron científicos británicos.
Las pruebas de estos investigadores se llevaron a cabo con cuatro de las especies más comunes que causan leishmaniasis tegumentaria: Leishmania amazonensis, L. mexicana, L. major y L. braziliensis.
Estos científicos recuerdan que los inflamasomas desencadenan la inflamación para combatir los agentes infecciosos. Su trabajo analiza el papel de la proteína NLRP3 en la mediación del inflamasoma, que es fundamental para las defensas inmunitarias del huésped contra las infecciones bacterianas, fúngicas y virales.
Enfermedades tropicales desatendidas
Investigaciones anteriores de estos científicos se centraron en el papel del inflamasoma en los casos graves de Covid-19, cuando se sobreactiva y crea una tormenta de citocinas que puede provocar la muerte.
También probaron con éxito un fármaco que inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 en células animales y humanas y que, en el futuro -siempre según estos investigadores-, podría administrarse a pacientes graves con Covid-19.
“Ahora tenemos los datos para probar el mismo fármaco u otro en pacientes con leishmaniasis tegumentaria grave, que tienen una inflamación muy exacerbada. Sin embargo, es necesario tener precaución porque, en casos menos severos, el proceso inflamatorio desencadenado por el inflamasoma puede ser importante para controlar la enfermedad”, explicó Zamboni.
La leishmaniasis tegumentaria y visceral, que ataca varios órganos internos, es una de las 20 enfermedades tropicales desatendidas que afectan principalmente a las personas sin recursos de África, Asia e Iberoamérica.
En 2020, la Organización Mundial de la Salud anunció un plan para eliminar o erradicar algunos de estas especies y reducir drásticamente la incidencia de otras para 2030. Entre otras iniciativas, el plan contempla el desarrollo de nuevos medicamentos, ya que los pocos fármacos existentes tienen efectos secundarios tóxicos, por lo que muchos pacientes no siguen la adherencia.
