“Tres veces ha mayado el gato”.
Macbeth. Acto IV, Escena 1ª, bruja primera
En una colaboración reciente en Biotech Magazine & News analizamos la gripe aviar por ser un problema epidemiológico y clínico que va mucho más allá de las aves. En el apartado El modo de presentación clínica, o cómo sospechar que el animal está griposo, se citó la importancia de los cerdos como tubos de ensayos biológicos.
Es decir, que los receptores de su tráquea pueden acoger virus gripales de distinto origen animal (aviar, porcino y humano). El intercambio de genes entre las variantes víricas permite generar un nuevo virus con potencial pandémico.
En dicho artículo también se decía “parece que los gatos domésticos austriacos también pueden infectarse sin manifestar síntomas”. Es decir, sean austriacos o no, los gatos pueden infectarse y ser asintomáticos. Insistimos ahora en el tema ampliando el espectro animal con los gatos por el posible interés social del asunto.
El artículo presente puede resultar un poco complejo para las personas que no estén habituadas a tratar con estos temas engorrosos. Pero, pensando en los lectores interesados por conocer, ajenos a la medicina, consideramos conveniente comentar, a modo de introducción, sobre los ácidos siálicos y los receptores de los virus gripales. La explicación ayudará a entender lo que está sucediendo ahora en la naturaleza.
Se puede decir de una forma muy simple: la gripe aviar ha arrasado en las últimas décadas a las aves domésticas y silvestres y, en los dos últimos años a los mamíferos, sobre todo los animales marinos, amenazando de paso a los humanos. También está infectando y matando a los gatos (domésticos y callejeros). Una de las razones puede ser que los mínimos, que son animales mamíferos, tienen receptores de los virus gripales similares a los de las aves y de otros mamíferos, incluidos los humanos. El virus gripal H5N1 sigue descubriendo veredas en su viaje evolutivo.
Con esta premisa en mente, definimos los ácidos siálicos de los receptores celulares a los que se unen los virus gripales para entrar/infectar a las células. Es el paso previo para desarrollar con cierto detalle la gripe gatuna.
Sobre los glicanos, el glicoma y los ácidos siálicos
Los carbohidratos (también llamados glicanos, azúcares o glúcidos) son moléculas compuestas de carbono, nitrógeno y oxígeno. Resultan muy familiares por su vínculo con la nutrición, las dietas y los programas de pérdida de peso. Ejemplos de carbohidratos son la glucosa y la galactosa. Las interacciones de un conjunto de diez carbohidratos naturales (Figura 2, A) se denominan glicoma (por similitud con otros oma: microbioma, proteoma, lipidoma…). Dentro del glicoma, interesan los ácidos siálicos (AS).
Los AS son las fracciones terminales de los carbohidratos que se encuentran en el glicocálix celular. El glicocálix (o glucocálix) es la cubierta celular que recubre y protege la membrana plasmática de algunos protozoarios, células endoteliales y diversas bacterias. Es una especie de coraza o escudo protector compuesto de azúcares.
Se han descrito más de ochenta derivados de AS. Solo dedicaremos nuestra atención a dos, Neu5Ac y Neu5Gc, derivados ambos del ácido neuramínico (Figura 2, B).
Los seres humanos, debido a una mutación ancestral que llevó a perder un gen a lo largo de la evolución, carecen del ácido Neu5Gc; sin embargo, disponen de abundante cantidad de Neu5Ac (Figura 2, C, recuadro en rojo) distribuido por muchas células del cuerpo.
Los AS participan en diversas funciones fisiológicas y patológicas: van desde la comunicación intercelular a las respuestas inmunes. En cuanto a las segundas, destacamos una: la unión o adherencia de numerosos tipos de microbios (virus, bacterias, hongos y protozoos o parásitos) a los receptores celulares ubicados en las membranas de las células (Figura 3).
La unión al receptor es el paso previo obligado para que el microbio invada e infecte a la célula hospedadora. Es muy posible que el/la leyente recuerde el modo de entrada en las células respiratorias utilizado por el familiar coronavirus pandémico SARS-CoV-2: mediante la unión de su proteína espiga S (Spike) al receptor ACE2 (entre otros receptores). En el asunto que nos ocupa ahora, sucede algo parecido. Ponemos el foco en algunos virus y en determinadas células animales a las que se unen:
- Virus: En cuanto a los virus, tratamos los de la gripe y, en concreto, por el virus A (que infecta a los humanos, mamíferos y aves), obviando los virus B, C y D de la influenza (Figura 3, columna de la izquierda, Viruses). Se unen al AS Neu5Ac celular (Figura 3, cuadrado de color violeta). Este receptor siálico es también compartido por algunas bacterias y protozoos.
- Células animales: Respecto a las distintas especies de animales (aves, mamíferos y humanos), destacamos dos tipos o grupos de células: las del tracto respiratorio superior o TRS (mucosas de la nariz y de la orofaringe) y las del tracto respiratorio inferior o TRI (mucosas de la tráquea, bronquios y bronquiolos). En algunas situaciones (por ejemplo, los gatos) hay que tener en cuenta también el tubo digestivo en buena parte de su extensión, desde el duodeno al íleo. Y otros tejidos.
Los receptores siálicos de los virus de la gripe
Consideramos dos tipos de receptores de las células respiratorias: los denominados alfa-2,3 y alfa-2,6 (en adelante, α-2,3 y α-2,6), aunque en realidad estos son los enlaces que unen al ácido Neu5Ac con una galactosa (Gal). Los receptores α-2,6 son más abundantes en el TRS y los α-2,3 en el TRI. Por otra parte, el virus de la gripe aviar tiene predilección por el receptor α-2,3 y el virus de la gripe humana y de otros mamíferos suele adherirse con mayor afinidad al receptor α-2,6. Los virus se sirven de las proteínas de membrana (hemaglutinina o HA) para unirse a los receptores siálicos celulares (Figura 4).
En resumen, nos quedamos con un género de virus (virus de la gripe o influenza) en especial con una de sus variantes o genotipos (virus A/H5N1), algunos animales (aves, mamíferos acuáticos y terrestres) y los seres humanos. Teniendo en cuenta la gran diversidad de especies y variantes de los virus de la gripe (HxNy: H1N1, H5N1, H5N8, H7N7, H9N7…), que prefieren los receptores siálicos celulares α-2,3 y α-2,6 de las células epiteliales respiratorias altas y bajas.
En este complejo contexto, analizamos a continuación qué ocurre cuando el azar conduce al virus de la gripe aviar N5H1 a la nariz de los gatos.
Los gatos no son todos pardos, pero sí curiosos
Las calles de la fantasía de la lejana infancia están transitadas por personajes entrañables como Tom, el de Jerry, Lucifer, Don Gato, Azrael, el Gato con botas, Félix, Garfield, el sonriente y filosófico gato de Cheshire de Alicia en el país de las maravillas y muchos mininos más. Sirva de ejemplo paradigmático el gran y pertinaz fracasado Silvestre, el eterno perseguidor del canario Piolín, quien fue el aperitivo que nunca atrapó.
En la ficción, Silvestre representó a un gato con hambre pajarera de esencia depredadora. Silvestre ignoraba a lo que se habría expuesto, en los tiempos que corren, si se comiera un pájaro.
Los gatos son animales muy curiosos. Existe una famosa expresión inglesa, fechada nada menos que en los tiempos de William Shakespeare, la cual dice Care Will Kill a Cat (es original del autor Ben Johnson en su obra Every Man in His Humor, Act. I, escena IV). Viene a decir algo semejante a la preocupación matará un gato. Más tarde (siglo XVIII) mutó a la curiosidad mata al gato (Curiosity kills the cat).
Los gatos son curiosos per se por su afán de observar y curiosos para el observador por un comportamiento imprevisible. A veces son un verdadero enigma. Lo adoraron con rango divino en el antiguo Egipto como la encarnación de la diosa Bastet.
Los gatos son mamíferos felinos del orden Carnivora, familia Felidae y subfamilia Felinae. El gato doméstico es pariente de los leones, los tigres, los pumas, los guepardos y las panteras. Es menos fiero que sus parientes, aunque los ratones, ratas, pajarillos y palomas no estarán de acuerdo con esta bondadosa apreciación del concepto de ferocidad. Es, sin duda, un animal muy popular con millones de humanos adeptos y simpatizantes, pero el gato es una de las cien especies exóticas invasoras más dañinas del planeta. Lo dice la Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza (UICN).
El ancestro más remoto del gato doméstico actual es el Felis silvestris (F. s.). Una de las especies derivadas es el gato doméstico (F. s. catus) que, como el resto de las diversas especies y subespecies, está distribuido por muy distintos ecosistemas, excepto en la Antártida. La World Animal Foundation (WAF) asegura, citando a The Ecology Global Network que, en junio de 2024, había en el planeta entre seiscientos mil y mil millones de gatos o mininos. Los Estados Unidos de Norteamérica, China y Rusia son los países más filomininos. España y Grecia, los que menos gatos domésticos tienen. Del total, se supone (Scientific American, citado por la WAF) que hay entre 60 y 100 millones de gatos al aire libre (no viven en los hogares).
Pero hay que decir que, bajo el amparo de la palabra cat se incluyen otros felinos como pumas, servales, leopardos y tigres. No obstante, puede haber unos 480 millones de gatos callejeros, según Science Direct (apoyados en datos del Caro Proyect, de Bélgica). Y, según parece, el cálculo de las cifras está hecho a la baja pues es muy difícil averiguar el número exacto de estos animales.
Sea como sea, es indudable que hay muchos gatos (millones) en los hogares y en las calles de miles de ciudades y pueblos de todo el planeta. Gatos que, por otra parte, interaccionan en sus respectivos ambientes con múltiples tipos de insectos, aves domésticas y silvestres, roedores (ratones, ratas), otros mamíferos (otros gatos, perros) y humanos que tienen un contacto cercano y habitual (convivientes) u ocasional.
Lo cual les hace diana final, o estación intermedia, de numerosas enfermedades infecciosas. Algunas de ellas son recibidas desde los humanos mientras otras son transmitidas a los humanos a partir de los gatos: las zoonosis felinas (2019 AAFP Feline Zoonoses Guidelines).
Breve recuerdo de la gripe aviar que saltó de las aves a los mamíferos
Remitimos al artículo citado al inicio, si bien resumimos la epidemiología. Recordamos que, en 1996, se describió el primer episodio de gripe aviar en un ganso de la provincia china de Guangdong, por una variante del virus gripal que incluye a diez clados (0-9) y subclados (un clado es un grupo de organismos con un ancestro común -que puede ser un individuo, una especie o una población- y todos sus descendientes: es una rama del árbol de la vida).
En 2020, la variante o clado H5H8 2.3.4.4b causó una panzootia o epidemia animal en aves domésticas y silvestres de Asia, Europa y África. Originó, mediante el intercambio de genes (reassortment), el surgimiento de una nueva denominada H5N1 2.3.4.4b (en adelante H5N1), una de las que está circulando en la actualidad. En octubre 2020, el H5N1 fue descrito en Ámsterdam y luego diseminado por Europa, Asia, África y América. Esta variante excedió en número a otros clados de H5N1.
Desde entonces se han infectado 90 especies de aves domésticas y silvestres y más de 21 especies de mamíferos: vacuno, visones, perritos de la pradera, zorros, leones, tigres, delfines, leones marinos y algunos humanos. Y los gatos.
La evolución que ha seguido el virus H5N1 desde las aves a los mamíferos marinos en Sudamérica en los últimos dos años (con una elevadísima mortalidad) es un ejemplo paradigmático de lo que está ocurriendo y un aviso para lo que puede seguir en el inmediato o a medio plazo futuro. Un artículo reciente de Plaza PI, et al. lo explica muy bien y la figura 5 lo muestra a la perfección.
Como norma, la forma de contagio, de (y entre) los mamíferos, es por contacto directo (vía aérea) o por ingestión (vía digestiva) a partir de otros animales infectados (aves y mamíferos). No se ha demostrado aún el contagio entre gatos o de gatos a humanos. La forma clínica de presentación son síntomas neurológicos (temblores, ataxia, convulsiones) y/o respiratorios.
El neurotropismo o afinidad por el sistema nervioso central, como indicativo del cambio de comportamiento en el mundo animal, estaba demostrado, hasta ahora, en los delfines, zorrillos, visones, zorros rojos y los leones marinos. Los estudios analíticos suelen, o solían, demostrar una alta carga viral en el sistema nervioso central y apenas en el sistema respiratorio. Es decir, hay un claro neurotropismo. Parece que, en el mundo gatuno, también existe un cambio de conducta en el comportamiento del virus H5N1.
La gripe aviar en los gatos
Desde marzo 2024 han aparecido más de veinte casos de infección gripal en gatos solo en los EE. UU. Los últimos en el estado de Dakota del Sur. Pero la gripe en los gatos se conoce desde 2004 (Tailandia): entonces, 14 gatos murieron en una casa. Casi de inmediato aparecieron brotes de neumonía grave en tigres y leopardos alimentados con pollos afectados de gripe aviar.
Tras la infección experimental de tres gatos de la raza European Shorthair extraído de un humano (Vietnam), murió solo uno de los tres del experimento, con pocos síntomas respiratorios y sin déficit neurológico.
Como norma, las primeras infecciones naturales en los gatos eran subclínicas. Cuando había manifestaciones clínicas, lo hicieron en forma de neumonía y, con menos frecuencia, encefalitis (inflamación del cerebro). El virus H5N1 2.3.4.4b circulante ahora ha causado neumonía y encefalitis en Francia, Polonia, Corea del Sur y los Estados Unidos de Norteamérica.
No está clara la fuente de infección. Los estudios filogenéticos apuntan a las vacas locales (la leche), pero no se descarta la ingestión de aves infectadas por haberse encontrado plumas cerca de donde murieron los gatos.
Se sospecha que la vía de contagio es: ganado vacuno-aves-gatos. El tipo de granjas donde adquirieron la infección (vacuno de leche, aves, gatos y perritos de la pradera) va a favor de esta hipótesis. En cualquier caso, el momento exacto de la infección se desconoce.
Los receptores de ácido siálico de los gatos de Dakota del Sur
Los receptores de AS α-2,3 predominan en los patos y en las aves Paseriformes (este es el orden más grande de aves en la Tierra, con más de 5.700 especies tabuladas). Por su parte, los receptores de AS α-2,6 predominan en los humanos y otros mamíferos, asociado a varias mutaciones en la proteína H5: N182K, Q222L/G224S o una combinación de ellas. El cambio de afinidad de α-2,3 a α-2,6 es crucial para la diseminación entre los humanos.
Un estudio reciente de los gatos de Dakota del Sur aporta una significativa información sobre el neurotropismo (afinidad por el sistema nervioso) del H5N1 clado 2.3.4.4b que infecta los gatos de modo natural. Es evidente el cambio de paradigma en los gatos domésticos y en los zorros. Se han descrito varias mutaciones indicativas de adaptación a los gatos:
- Un cambio del aminoácido treonina a alanina en el residuo 143 de la hemaglutinina (T143A). Indica una posible adaptación a los gatos. Implica evasión de la respuesta inmune.
- La mutación N71S en la proteína neuraminidasa (NA). No se había descrito antes en el H5N1.
- Las mutaciones en la proteinasa (PA), F314L y L342Q, que son novedosas y cuyo significado funcional es desconocido.
Un estudio previo en Polonia (Eurosurveillance, 2023) demostró la mutación PB2-E627K. Esta mutación es un marcador molecular de adaptación a los mamíferos, pero no se ha encontrado en los gatos muertos de Dakota del Sur. El hecho puede ser indicativo de una adaptación específica en los gatos.
La coexpresión de ambos tipos de receptores de ácido siálico (el aviar α-2,3 y el mamífero α-2,6), junto a la capacidad los gatos de ser infectados por diversas variantes del virus, incrementa notablemente la posibilidad de reagrupamiento genómico (reassortment). Lo cual puede inducir la generación de un nuevo virus con potencial pandémico, como hizo el cerdo en las pandemias del siglo XX. El estudio de Chothe SK, et al. muestra la presencia de ambos receptores de AS en los pulmones, el cerebro y el tejido intestinal gatuno.
En este sentido, la demostración del receptor α-2,6 en la mucosa lineal del duodeno, yeyuno e íleo es indicativo del contagio a través de la vía digestiva: por consumo de leche de vaca contagiada y/o de aves enfermas o muertas de gripe aviar H5N1 y/o de alimentos específico para gatos contagiados.
El último supuesto se acaba de demostrar en el estado de Oregón (EE UU): en un gato doméstico (de interior, sin contactos externos), muerto de gripe H5N1, alimentado con pavo (crudo y congelado) especial para felinos. Un poco antes, ocurrió igual en dos gatos domésticos del condado de Santa Bárbara (Los Ángeles, EE UU): uno alimentado con leche cruda de vaca (colectivo que el virus está arrasando) y el otro contagiado por un alimento para gatos.
El virus H5N1 aviar de alta patogenicidad (muy alta mortalidad) sigue expandiéndose entre diferentes especies de mamíferos en los Estados Unidos de América (Figura 6).
El peligro para los humanos parece razonable
¿Y por qué hay preocupación humana respecto a la gripe gatuna? El motivo va mucho más allá del amor o afinidad que muchas personas sienten por los gatos, un afecto que sería una razón suficiente para preocuparse.
Pero priman los argumentos epidemiológicos y científicos: los gatos son muy abundantes, ocupan numerosos ecosistemas, habitan el interior y las cercanías de las casas, son utilizados en el control de las plagas y son mascotas muy populares en las familias. Se dijo más arriba que existen millones de gatos en el planeta.
Y, como se acaba de demostrar, tienen los receptores siálicos propios de las aves (α-2,3) y también los de los mamíferos y los humanos (α-2,6).
El paciente de Luisiana
En diciembre de 2024 se identificó un paciente en el estado de Luisiana (EE UU), mayor de 65 años e inmunodeprimido, afectado de una infección respiratoria grave, sin aparente relación con los gatos, pero de mucho interés epidemiológico. Lamentablemente, a fecha de 6 de enero de 2025, el Departamento de Salud de Luisiana informó de su fallecimiento.
El estudio genómico de dos muestras (un exudado nasofaríngeo y otro naso/orofaríngeo) del paciente y su comparación con los genomas virales extraídos de aves silvestres y de corral, vacas lecheras y otros humanos permitió detectar el virus H5N1, pero del clado D1.1 (aviar), un genotipo diferente al 2.3.4.4b que también circula entre las aves.
El análisis genómico identificó en una de las muestras del enfermo mutaciones de baja frecuencia en el gen de la hemaglutinina (HA). Estas mutaciones no se encontraron en las muestras de las aves de corral recogidas en la propiedad del sujeto infectado, lo que sugiere que los cambios ocurrieron en el propio paciente durante el tiempo de infección.
Es un hecho preocupante pues demuestra que los virus H5N1 pueden desarrollar cambios evolutivos (mutaciones) durante el curso clínico de la infección humana dentro del humano, como ocurrió en 2023 con el coronavirus pandémico en algunos sujetos inmunodeprimidos, un fenómeno evolutivo que originó la famosa variante Ómicron.
Pero no todo es (tan) malo: los cambios mutacionales serían aún peores si se detectaran en los animales hospedadores no humanos, o al comienzo de la infección humana (es decir, a los pocos días de la aparición de los síntomas). El momento en el que estos cambios facilitan la propagación a contactos cercanos: un brote, una epidemia.
No obstante, los CDC de Atlanta consideran que, para el público en general, el riesgo asociado con el brote actual de influenza aviar H5N1 en los EE UU no ha cambiado. Sigue siendo bajo. Y los casos humanos que han aparecido hasta ahora son esporádicos.
Conclusión
No se debe perder la calma, de momento, con el contagio de los gatos. Pero sin menospreciar la información que se genera día a día: por si no había suficiente agobio con la masacre de las aves domésticas y silvestres y con los mamíferos acuáticos (leones marinos peruanos, chilenos y argentinos) y terrestres (vacas lecheras americanas), sobre todo por su rápida extensión geográfica, el incremento de las especies afectadas y la aparición de mutaciones adaptativas, ahora hay que sumar a los mininos y sus circunstancias.
Sin olvidar que los gatos, incluidos los domésticos o de interior, pueden infectarse con ausencia de síntomas: el 11,8% de los gatos callejeros de los Países Bajos son portadores asintomáticos del H5N1 (Eurosurveillance, 2024).
Además, no todos los gatos están absolutamente protegidos o seguros en una época de panzootia o epidemia animal en la que el virus, como los humanos, viaja por el aire, el mar y la tierra.
PD: dos artículos y un editorial sobre gripe aviar en humanos en The New England Journal of Medicine
Después de enviarse este artículo para su publicación, The New England Journal of Medicine publicó dos interesantes trabajos sobre la gripe aviar en humanos. El primero recoge la experiencia de los 46 casos de infectados en los EE UU. Veinte estuvieron expuestos a aves de corral infectadas, 25 expuestos a vacas lecheras infectadas o presuntamente infectadas y uno no tuvo ninguna exposición identificada. Casi todos los casos fueron cuadros leves, la mayoría conjuntivitis (93%), la mitad (49%) con fiebre y algunos (36%) con afectación respiratoria. Ninguno falleció.
El segundo artículo (una carta al Editor), que también recomendamos leer en el original, describe el caso de una niña canadiense de 13 años que tuvo una evolución grave con ingreso en la UCI.
Reproducimos, traducido por nosotros, algunos fragmentos de un párrafo de gran interés: “El virus se tipificó como clado 2.3.4.4b, genotipo D1.1, más estrechamente relacionado con los virus detectados en aves silvestres en Columbia Británica […]. Se detectaron marcadores de adaptación a humanos en el espécimen de aspirado traqueal recolectado el 9 de noviembre: se detectó la mutación E627K […] en el producto del gen de la polimerasa básica 2 (PB2), y el análisis del gen H5 de hemaglutinina (HA) arrojó llamadas ambiguas en los codones para los residuos de aminoácidos E186 […] y Q222. Se ha demostrado previamente que las mutaciones en el gen H5 HA aumentan la unión a los ácidos siálicos ligados a α2-6, que actúan como receptores facilitadores de la entrada viral en las células del tracto respiratorio humano y permiten la replicación viral”.
Junto a los dos artículos se publica un interesante editorial del que destacamos:
- La importancia de la colaboración interdisciplinaria: los investigadores en medicina humana y veterinaria, los líderes de salud pública, los proveedores de atención médica y las autoridades laborales (especialmente agrícolas).
- La necesidad de una vigilancia de las mutaciones emergentes y de una evaluación de la amenaza de transmisión entre humanos pues, como se ha publicado recientemente, se está a tan solo una mutación de que esto pueda ocurrir. En este sentido y dentro de la política de One Health, se necesita conocer y divulgar los estudios genómicos en animales para hacer estudios comparativos y vigilancia de las mutaciones.
- Potenciar, difundir e implementar las medidas de prevención y terapéuticas eficaces. Como paradigma, las vacunas actuales y las que están en grado adelantado de investigación (plataformas de ARN mensajero). Del mismo modo, el uso más prolongado del oseltamivir y, para evitar resistencias, en algunos casos usar la combinación de oseltamivir con baloxavir marboxil.
- Finalmente, pero no menos importante, se recomienda el uso adecuado de la protección con los EPP en el medio laboral (alto riesgo de contagio) y hacer pedagogía en el mundo laboral (aves, ganado vacuno y otros) donde existe riesgo evidente en los escenarios de casos aislados, brotes o epizootias.
- Aunque los CDC reconocen que todavía el riesgo de difusión masiva entre los humanos es bajo, el editorial deja en el aire algunas cuestiones aún por resolver. Pero, el New England, como nosotros, manifiesta su preocupación por el incierto asunto de la gripe aviar.
