Tres científicos italianos, junto con otros belgas, han logrado identificar un gen metabólico con mayor regulación positiva en tumores resistentes a la inmunoterapia.
En este estudio experimental que difunde Nature Cancer, los investigadores italianos Massimiliano Mazzone, Tommaso Scolaro y Marta Manco, del Centro VIB-KU de Biología del Cáncer, de Lovaina (Bélgica), explican cómo descubrieron que el gen CDA se encuentra entre los genes metabólicos con mayor regulación positiva en los tumores resistentes a la inmunoterapia.
En las conclusiones de este estudio, se dice que la inhibición de este gen mediante intervención farmacológica o genética condujo a una mejor infiltración de células T, lo que aumentó la eficacia de la inmunoterapia en un tipo de cáncer de páncreas denominado PDAC (Adenocarcinoma Ductal Pancreático).
Según los expertos, los tratamientos de inmunoterapia, entre los que figura la transferencia adoptiva de células T, las vacunas contra el cáncer y el bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB) representan una opción prometedora para los pacientes con cáncer.
En este estudio, se estudió el papel de la enzima citidina desaminasa (CDA) en el adenocarcinoma ductal de páncreas. Como subraya el profesor Mazzone, “la CDA es una enzima que ayuda a reciclar partes del ADN y del ARN. También desactiva algunos medicamentos contra el cáncer, lo que puede hacer que estos tratamientos sean menos efectivos. Si bien hay consenso en que desempeña un papel en la resistencia a la quimioterapia, nunca se estudió. Decidimos observar más de cerca y determinar si el CDA es realmente un obstáculo para tratamientos como bloqueo de puntos de control inmunológico”.
Resistencia a la inmunoterapia
Al analizar múltiples conjuntos de datos de tumores PDAC que respondían y eran resistentes al tratamiento con el bloqueo de puntos de control inmunológico, este equipo demostró que la presencia de CDA en las células cancerosas da como resultado la creación de uridina-difosfato (UDP).
Se trata de una molécula que puede enviar señales a ciertas células inmunes conocidas como macrófagos asociados a tumores (TAM). Al hacerlo, puede secuestrarlos y convertirlos en inmunosupresores.
El equipo hace hincapié en que este hallazgo es importante, porque los macrófagos asociados a tumores constituyen aproximadamente el 50 % de la masa tumoral y se asocian ampliamente con la progresión del tumor.
En este contexto, Scolaro no oculta su entusiasmo. “Nuestro estudio -dice- demuestra que la enzima CDA contribuye de hecho a la resistencia a la inmunoterapia. Esto llevó a nuestra siguiente hipótesis de que la inhibición del gen responsable de crear CDA podría, a su vez, debilitar las propiedades inmunosupresoras de los tumores PDAC que suelen ser resistentes a tratamientos como el ICB”.
Seguidamente, el equipo buscó formas de inhibir el gen CDA en las células cancerosas. Mediante intervenciones farmacológicas y genéticas, consiguió alterar las interacciones entre las células cancerosas que expresan la enzima CDA y los macrófagos asociados a tumores. Esto condujo a una mejor infiltración de células T y una mayor susceptibilidad a los tratamientos de inmunoterapia en tumores PDAC resistentes.
Adenocarcinoma ductal
Siempre según estos científicos, atacar la enzima CDA en células cancerosas puede superar las cualidades inmunosupresoras de un tumor.
“Los resultados de este estudio son, cuanto menos, muy positivos. No sólo es un nuevo objetivo potencial para permitir la inmunoterapia en tipos de cáncer resistentes, sino que también mejora nuestra comprensión de lo que impulsa la inmunosupresión en los tumores. Si bien nuestros resultados dan esperanza, se necesita más investigación antes de que podamos aplicar todo esto al paciente”, destaca el profesor Mazzone.
Sólo en Estados Unidos, el cáncer de páncreas, principalmente el adenocarcinoma ductal, afecta a alrededor de 64.050 casos y produce 50.550 muertes anualmente.
En el Manuel Merck se detalla que los síntomas son pérdida de peso, dolor abdominal e ictericia. El diagnóstico se realiza con TC o RM/CPRM, y luego ecografía por endoscopia con biopsia.
El tratamiento consiste en una combinación de resección quirúrgica y quimioterapia. En algunos casos, también se utiliza radioterapia. El pronóstico es malo porque la enfermedad suele estar avanzada en el momento del diagnóstico.
Esta investigación fue posible gracias a la estrecha colaboración con el profesor Baki Topal en el hospital universitario de Lovaina y con el apoyo financiero de Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), Consejo Europeo de Investigación (ERC) y Fondo Matusalén.
