Los bebés que nacen con una copia materna defectuosa del gen UBE3A desarrollarán el síndrome de Angelman, un trastorno del neurodesarrollo grave que todavía no tiene curación y los tratamientos son escasos.
Ahora, por primera vez, un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) demuestra que las técnicas de edición y terapia génica se pueden utilizar para restaurar ese gen en cultivos de neuronas humanas y tratar los déficits en un modelo animal del síndrome de Angelman.
El profesor Mark Zylka, director del Centro de Neurociencia de la UNC es el autor principal de este estudio publicado en Nature, en el que sienta las bases para un tratamiento en relación a esta enfermedad genética.
Según MedLinePlus, este trastorno génico afecta al desarrollo del cerebro y cuerpo del neonato. Sin embargo, a menudo no se diagnostica hasta los 6 a 12 meses de edad. Esto es, cuando en la mayoría de los casos se notan por primera vez los problemas del desarrollo.
Orphanet (base de datos europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos) estima que la prevalencia mundial de este síndrome está entre 1/10.000 y 1/20.000. Su tratamiento incluye fisioterapia, terapia ocupacional y del habla, junto con métodos no verbales de comunicación.
Como los pacientes suelen presentar crisis epilépticas a una edad muy temprana, se requiere medicación anticonvulsiva. En pacientes con graves trastornos del sueño se administran sedantes. La función visual también debe monitorizarse.
Estrategia terapéutica frente al síndrome de Angelman
Según el profesor Zylka, “nuestro estudio demuestra cómo varios síntomas asociados con el síndrome de Angelman podrían tratarse con una terapia génica CRISPR-Cas9”.
Como detalla en este trabajo, el síndrome de Angelman aparece por una mutación de la copia materna del gen que codifica la ubiquitina proteína ligasa E3A (UBE3A). La copia paterna de UBE3A generalmente se silencia en las neuronas, por lo que la pérdida de UBE3A materna da como resultado una ausencia completa de esa enzima en la mayoría de las áreas del cerebro.
Eso es crucial porque la enzima se dirige a las proteínas para su degradación, un proceso que mantiene la función normal de las células cerebrales. Cuando ese proceso es defectuoso, el resultado es el síndrome de Angelman, un trastorno cerebral con síntomas que incluyen discapacidades intelectuales y del desarrollo graves, convulsiones y problemas con el habla, el equilibrio, el movimiento y el sueño.
“Activar la copia paterna de UBE3A es una estrategia terapéutica atractiva porque podría revertir la deficiencia molecular subyacente de la enfermedad”, comenta el profesor Zylka. “Sin embargo -destaca- el gen paterno se silencia por una cadena larga de ácido ribonucleico (ARN), producida en la orientación antisentido a UBE3A, que bloquea la producción de la enzima a partir de la copia paterna del gen”.
El complicado lenguaje de los genes
Debido a que el gen UBE3A es esencial para el desarrollo normal del cerebro, los clínicos saben que el tratamiento temprano es crucial. Así, encontraron que el tratamiento embrionario y posnatal temprano rescató fenotipos físicos y conductuales que modelan los déficits centrales localizados en pacientes con síndrome de Angelman.
En su estudio, describen el uso de una terapia génica de virus adenoasociado (AAV) para administrar la proteína Cas9 en el cerebro de roedores modelo de síndrome de Angelman.
Sorprendentemente, una sola inyección neonatal de AAV paterno UBE3A consiguió silenciar durante al menos 17 meses y los datos sugieren que es probable que este efecto sea permanente. Los investigadores también demostraron que esta estrategia también fue eficaz en neuronas humanas en cultivo.
El laboratorio del profesor Zylka está trabajando con investigadores del Instituto de Carolina para Discapacidades del Desarrollo, bajo la coordinación de su director, el doctor Joseph Piven.
El objetivo es utilizar imágenes cerebrales y observaciones de comportamiento para identificar síntomas asociados con el síndrome de Angelman en bebés. Las historias clínicas de estos bebés sugieren que tienen dificultad para alimentarse y un tono muscular reducido, pero estos y otros síntomas tempranos no se han caracterizado rigurosamente hasta la fecha.
“La idea es usar pruebas genéticas para identificar a los bebés que tienen probabilidades de desarrollar este síndrome, tratarlos antes del nacimiento o poco antes y luego usar estos primeros síntomas como criterios de valoración, para evaluar la eficacia en un ensayo clínico”, puntualiza el profesor Zylka.
En este trabajo, los científicos encontraron también que el vector de terapia génica bloqueaba el ARN antisentido, al integrarse en el genoma en sitios cortados por CRISPR-Cas9. Creen que esta trampa de genes podría explotarse para alterar otros ARN y genes largos no codificantes.
