Inmunólogos y clínicos estadounidenses de la Universidad de Yale han encontrado respuesta a una pregunta de calado: ¿Por qué hay pacientes diagnosticados con Covid-19 que tienen evoluciones más graves que otras? Utilizando ratones humanizados, que reproducen fielmente la infección por SARS-CoV-2 en personas, destacan que la respuesta está en nuestra propia respuesta inflamatoria antiviral al nuevo coronavirus.
El equipo de Richard Flavell, en Yale, explica en Nature Biotechnology los detalles de su investigación con roedores a los que se les infectó con el SARS-CoV-2, para reproducir de manera fiel la infección en humanos.
En su laboratorio de Yale, el profesor Flavell, especialista en Inmunología, trabaja en la base molecular y celular de la respuesta inmune. Su trabajo aprovecha los ratones transgénicos y genéticamente modificados para estudiar los brazos innatos y adaptativos del sistema inmunológico, y cómo estos regulan recíprocamente una amplia gama de procesos biológicos.
En un estudio reciente de Jackson Jarret, miembro de su laboratorio, demostraron que las neuronas entéricas producen una citoquina proinflamatoria (IL-18), que desempeña un papel importante en la coordinación del estado inmunológico de los tejidos intestinales, promoviendo la inmunidad de barrera y la protección contra patógenos bacterianos invasores.
El estudio también demuestra que el uso de anticuerpos monoclonales y del esteroide dexametasona puede ayudar a tratar las infecciones por SARS-CoV-2, que causa Covid-19. Pero en el caso de los anticuerpos, el tratamiento solo es eficaz si se administra al principio de la evolución de la enfermedad. Por el contrario, los esteroides solo son eficaces si se administran durante las últimas etapas de la enfermedad.
Casos graves de Covid-19
Recuerda el profesor Flavell que las diferentes respuestas del sistema inmunológico al nuevo coronavirus, observadas en animales de laboratorio estándar y en humanos, ha dificultado identificar el punto de inflexión entre los casos leves y graves de Covid-19. Pero los roedores de Flavell, que fueron diseñados para tener un sistema inmunológico similar al humano, ofrecieron la oportunidad de responder la pregunta.
“Si infecta un ratón de laboratorio estándar con SARS-CoV-2, se infectará, pero no se enfermará gravemente” explica el profesor Flavell.
Este equipo de investigación, en el que figura como primer autor del trabajo Esen Sefik, miembro del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) de la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon, introdujo el SARS-CoV-2 tomado de pacientes humanos gravemente enfermos en las fosas nasales de los ratones humanizados.
Descubrieron que los roedores infectados presentaban los mismos síntomas que los pacientes humanos enfermos graves de Covid-19, entre ellos daño pulmonar, pérdida de peso y una respuesta inmunitaria inflamatoria persistente y elevada que daña los tejidos.
Luego trataron a los ratones con anticuerpos monoclonales proporcionados por Michel Nussenzweig, inmunólogo de la Universidad Rockefeller y, como Flavell, investigador del HHMI. Estos anticuerpos, que se dirigen específicamente al virus, fueron efectivos cuando se administraron antes o muy temprano después de la infección, pero hicieron poco para sofocar los síntomas si se administraron en etapas posteriores de la infección.
Por el contrario, como ya hemos dicho líneas arriba, durante las primeras etapas de la infección, el inmunosupresor dexametasona resultó fatal para los ratones cuando suprimió la respuesta inmune inicial que era crucial para combatir el virus. Sin embargo, ayudó a eliminar la infección durante las etapas posteriores de la enfermedad al suprimir la respuesta inflamatoria que había comenzado a dañar los órganos.
España también investiga con ‘ratones humanizados’
Sefik asegura que al inicio del curso de la enfermedad, “una respuesta inmune fuerte es crucial para la supervivencia. Más adelante puede ser fatal«.
Estos investigadores teorizan con la posibilidad de que estos ratones humanizados pueden ofrecer pistas sólidas sobre las causas y los tratamientos potenciales del llamado Covid-19 prolongado y severo.
En España, el Instituto de Salud Carlos III financió en la primavera de 2020 un proyecto del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) para la generación de ratones modificados genéticamente que permitan reproducir de manera fiel la enfermedad en humanos y sirvan para mejorar y avanzar en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
El proyecto está dirigido por la investigadora Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edición Genómica en Ratón en el CNIO. “El ratón de laboratorio tiene muchas ventajas como modelo experimental, pero necesitamos humanizarlo para poder utilizarlo en la investigación de Covid-19”, detalla Ortega, al frente de este modélico laboratorio desde hace más de dos décadas y que ha sido uno de los primeros en España en trabajar de forma sistemática en el diseño y generación de ratones modificados genéticamente.
Es bien sabido que el SARS-CoV-2 utiliza para iniciar su infección en el organismo a la proteína ACE2, que regula el control de la tensión arterial y que se encuentra en la membrana externa de algunas células humanas como los neumocitos tipo II en el pulmón, las células endoteliales o las células de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos. La proteína spike de la envoltura del virus se une a ACE2, abriendo así las compuertas celulares que permiten la infección.
Esta proteína del ratón es diferente a la humana, especialmente en el dominio reconocido por el SARS-CoV-2, lo que hace al ratón resistente a la infección por el coronavirus.
