Cómo el coronavirus secuestra las células para evadir el sistema inmune
En un complicado proceso molecular ahora desentrañado, la enzima humana METTL3 añade grupos metilo para introducir m6A en el ARN del SARS-CoV-2. Esa modificación evita que el ácido ribonucléico del nuevo coronavirus desencadene las moléculas inflamatorias citocinas. METTL3 también conduce a una mayor expresión de genes pro-virales, aquellos que codifican proteínas necesarias para la replicación y supervivencia del SARS-CoV-2. Imagen: UC San Diego Health Sciences

En la Universidad de California en San Diego han conseguido desvelar cómo el nuevo coronavirus secuestra la maquinaria de las células humanas para mitigar la respuesta del sistema inmune.

Como explican en Cell Reports, esto le permite establecer una infección, replicarse y causar enfermedades. En síntesis, en este complicado proceso, el genoma del SARS-CoV-2 se detecta con un marcador especial por una enzima humana que le transmite al sistema inmunológico que se detenga.

Paralelamente, aumenta la producción de las proteínas de superficie que el SARS-CoV-2 usa como llave para entrar en las células e infectarlas.

Este estudio -según sus autores-, ayuda a sentar las bases para nuevas inmunoterapias antivirales. Como se conoce, estos tratamientos estimulan el sistema inmunológico del paciente, en lugar de atacar directamente al agente patógeno.

“Es muy inteligente por parte de este virus usar la maquinaria del anfitrión para entrar simultáneamente de forma sigilosa y entrar en más células”, destaca el profesor Tariq M. Rana, jefe de la División de Genética en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego y Moores Cancer Center.

“Cuanto más sepamos sobre cómo se establece el virus en el cuerpo, mejor equipados estaremos para interrumpirlo”, asegura este investigador que ha coordinado el nuevo estudio y es uno de los fundadores de ViRx Pharmaceuticals, cuya participación en esta investigación ha sido básica.

En las células humanas, los genes (ADN) se transcriben en ARN, que luego se traduce en proteínas, las moléculas que componen la mayoría de las células. Pero no siempre es tan sencillo. Las células pueden modificar químicamente el ARN para influir en la producción de proteínas.

Hallazgos de alcance previos sobre el virus del Zika

Una de estas modificaciones es la adición de grupos metilo a la adenosina, uno de los componentes básicos que componen el ARN. Conocida como N6-metiladenosina (m6A), esta alteración es común en humanos y otros organismos, incluidos los virus.

A diferencia de las personas, los genomas completos de algunos virus, entre ellos el SARS-CoV-2, se componen de ARN en lugar de ADN. Y en lugar de llevar la maquinaria para traducir esto en proteínas, el nuevo coronavirus hace que las células humanas hagan ese trabajo.

El profesor Rana y su equipo descubrieron hace tiempo que la m6A desempeña un papel importante en las infecciones por el VIH y el virus del Zika.

En su último estudio, los investigadores descubrieron que la enzima humana METTL3 agrega grupos metilo para introducir m6A en el ARN del SARS-CoV-2. Esa modificación evita que el ácido ribonucleico del nuevo coronavirus desencadene las moléculas inflamatorias citocinas.

Para sorpresa de los investigadores de este equipo de la Universidad de California en San Diego, la actividad de METTL3 también condujo a una mayor expresión de genes pro-virales; esto es, aquellos que codifican proteínas necesarias para la replicación y supervivencia del SARS-CoV-2. Entre ellos figura ACE2, el receptor de superficie celular que el nuevo coronavirus utiliza para entrar en las células humanas. En opinión del profesor Rana, todavía se desconoce por qué nuestras células “ayudan al virus de esta manera”.

El coronavirus evade el sistema inmune

Cuando estos científicos eliminaron, en laboratorio, METTL3 de las células utilizando silenciamiento de genes u otros métodos, vieron lo contrario: la molécula proinflamatoria RIG1 se une al ARN viral. Se produjeron más citocinas inflamatorias y se inhibieron genes pro-virales. En última instancia, la inhibición de METTL3 suprimió la replicación viral, como detalla el profesor Rana.

Para ver cómo se desarrolla este mecanismo en el mundo real, este equipo comparó muestras pulmonares post mortem de pacientes con Covid-19 y biopsias pulmonares sanas.

En los pacientes que habían fallecido por Covid-19 grave, encontraron que la expresión de METTL3 era más baja y los genes inflamatorios estaban elevados. Esto tiene sentido en las etapas posteriores de Covid-19 -según el profesor Rana-, porque se sabe que la tormenta de citocinas, la activación excesiva del propio sistema inmunológico del paciente, empeora la enfermedad.

En su opinión, “es como si hubiera dos fases de la infección: en la primera, el nuevo coronavirus necesita METTL3 para ayudarle a evadir la respuesta del sistema inmune, pero en la segunda fase, una vez que se replica sin parar, es mejor regular a la baja METTL3”.

Para este investigador, el desafío es que las células tienen muchas otras enzimas como METTL3, conocidas como metiltransferasas, “por lo que la inhibición debería realizarse de manera muy específica, en un momento determinado”.

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