La enfermedad infecciosa sistémica Covid-19, causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, ofrece un heterogéneo espectro clínico. De forma resumida, se pueden considerar formas asintomáticas, presintomáticas, sintomáticas -a veces con afectación respiratoria predominante como la neumonía vírica de la comunidad- y, menos frecuente, cuadros críticos de fallo multiorgánico.
Las formas respiratorias no se diferencian, desde el punto de vista clínico, de otras infecciones víricas y de algunos tipos de alergias. Además, hasta el 10% de los infectados presentan manifestaciones de larga duración, muy abigarradas, denominadas covid crónica, síndrome post-covid o infección de largo recorrido (long-haulers).
La infección natural por el SARS-Cov-2 desencadena una respuesta inmune inmediata (inmunidad nativa), seguida de la activación de los linfocitos de tipo Th1 (proinflamatoria) y liberación de citocinas como IL-1, IL-6, TNF, MCP-1 (inmunidad adaptativa). Existe un delicado balance entre el efecto inmunológico protector inicial y el efecto nocivo cuando la infección persiste.
Con independencia de los factores patogénicos asociados (genéticos, virulencia de la variante vírica, presencia de comorbilidades), en los enfermos con mala evolución clínica (neumonías graves y/o ingreso en UCI) se modifica el patrón de respuesta inmunitaria de Th1 a Th2 (antinflamatoria) con liberación de IL-4, IL-10 y TGF. La respuesta Th2 mantenida provoca la muerte por apoptosis de los linfocitos T (linfopenia).
En estos casos más graves suele haber una liberación desbocada de citocinas (tormenta de citocinas) por la participación de diversos tipos de leucocitos (macrófagos, neutrófilos y mastocitos) y linfocitos (Th2, Th9, Th17 y linfocitos T citotóxicos). Este fenómeno, tan brevemente descrito, es común para otras infecciones respiratorias, además de la covid-19, y para algunas formas de alergia.
El mecanismo implicado en la respuesta inmune frente al virus parece depender del tamaño de los antígenos y, sobre todo, de su acción en los receptores de membrana de los linfocitos B; pero el referido tamaño es, en verdad, la masa de las moléculas (antígenos). Se mide en unidades (u) o Daltons (Da): el Da es una unidad de masa atómica unificada, la doceava (1/12) parte de la masa de un átomo de carbono-12, cuyo peso es un Da. A efectos comparativos, una molécula de aspirina pesa 180,16 u o Da.
Los antígenos pequeños inducen una respuesta tipo Th2: las células efectoras de la línea Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13 y reclutan eosinófilos y basófilos. Esta respuesta inhibe la producción de interferón gamma (INF-), fundamental para la expresión de los marcadores definitorios de los linfocitos B de memoria de larga duración. Muchos sujetos, que pasaron la infección 6-8 meses antes, carecen de memoria inmune.
Diferencias en la respuesta
Los antígenos de masa menor de 70 kDa activan los linfocitos B residentes en los folículos ganglionares y esplénicos. Por su parte, los antígenos mayores de 70 kDa son atrapados por los macrófagos en los senos subcapsulares y luego son transferidos a los linfocitos B. La estimulación de los receptores de membrana de los linfocitos B por los antígenos menores de 70 kDa provocan el cambio de la respuesta Th1 a Th2 con la liberación de IL-10 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Este hecho clave, como veremos más adelante, ocurre en la infección natural por el coronavirus.
En este sentido, las proteínas estructurales del SARS-CoV-2, con capacidad antigénica o inmunógena, tienen diferente masa o tamaño: proteína S o Spike (140 kDa), N o Nucleocápside (50 kDa), M o Membrana (25 kDa) y E o Envoltura (10 kDa).
La infección natural por SARS-CoV-2 estimula una respuesta de anticuerpos neutralizantes de las subclases IgG1 e IgG3 de la inmunoglobulina G (formada por cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). La respuesta no incumbe a la IgG2 (especializada en la inmunidad frente a los antígenos polisacáridos bacterianos). Tampoco desarrolla una reacción duradera de los linfocitos B de memoria pues solo el 0,07% de todas las células B circulantes actúan contra los antígenos víricos.
La infección coronavírica mantenida modifica la respuesta Th1 a Th2 provocando una liberación masiva de las proteínas menores de 70 kDa. Esto causa daño celular y tisular. En su forma extrema, es la expresión clínica de la citada tormenta de citocinas.
De forma resumida, consiste en el reclutamiento de los receptores ACE-2 por el SARS-CoV-2 (su diana para entrar en las células) lo que hace desaparecer la ACE de la superficie celular. Se produce un incremento de angiotensina II (Ang-II). La Ang-II induce el TNF-alfa y la IL-6 que activa el amplificador de IL-6, con liberación de citocinas; en paralelo, el coronavirus también induce el factor nuclear (NF-κB) a través de los receptores de reconocimiento de patrón (PRRs).
Sobre las vacunas
Existen más de 300 modelos experimentales de vacunas en marcha. Más de 50 en seres humanos. Hasta hoy (enero 2021), se han aprobado tres vacunas de eficacia excepcionalmente alta (superior al 94%) en Occidente y una en China (eficacia, 74%). De la rusa (Sputnik V, de Gamaleya) apenas hay información contrastada.
Dos de las primeras (Pfizer/BioNTech y Moderna), ya en uso masivo, aunque lento, son de la plataforma mRNA; es decir, una secuencia genética de laboratorio que codifica la proteína antigénica S (Spike) del virus, necesaria para entrar en la célula. La tercera vacuna aprobada (AstraZeneca/Oxford) es un adenovirus animal (ChAdOx1) modificado, una metodología diferente, aunque provoca un efecto similar a las mRNA.
Las vacunas ARN o ADN, que codifican una fracción (menor de 70 kDa) de la proteína Spike, producen respuesta predominante tipo Th2. Por tanto, producen bajos niveles de INF- y altos niveles de IL-4 e incrementan los niveles de IgG1 e IgG3, con dificultades para generar IgG2. Las publicaciones sobre las vacunas mRNA en The Lancet y en The New England Journal of Medicine, solo informan de una forma vaga sobre los niveles de anticuerpos neutralizantes, sin especificar el isotipo.
Estas vacunas ahora en uso son caras, requieren dos dosis con intervalo de 21 a 28 días y requieren una logística compleja (mRNA). A pesar de su extraordinario valor, aún pueden ser mejoradas. En este sentido, las discretas opciones españolas del CNB-CSIC, al menos alguna, ofrecen una perspectiva muy esperanzadora, según mi no autorizado criterio.
Un modelo de vacuna polimérica no genética
Una atractiva hipótesis, muy reciente, propone un nuevo modelo de vacuna. Se basa en la polimerización de las tres proteínas estructurales del SARS-Cov-2 de menor peso (M/25 kDa, N/50 kDa y E/10 kDa) para conformar un polímero de 85 kDa, añadido a la proteína S (140 kDa). La ventaja de la polimerización es que incrementa el tamaño del antígeno a procesar por las células linfocitarias.
La vacuna pretende provocar una respuesta prolongada de los linfocitos B de memoria y la subsiguiente producción de inmunoglobulinas de la subclase IgG2. Este modelo sería fácil y rápido de ejecutar, amén de barato, porque la tecnología necesaria existe y es de fácil acceso.
La idea original se expone en un artículo recién publicado en Critical Reviews in Immunology, donde se explica, con mayor detalle, el posible mecanismo de acción. El autor de la idea es el investigador free-lance Francisco Javier Martín Oncina, un profesional discretamente ubicado en el laboratorio de análisis clínicos del hospital comarcal de Plasencia (Extremadura).
Lamentablemente, como nos enseña la historia de la investigación en España y si las cosas no mutan a mejor, me temo que Oncina, si quiere desarrollar su proyecto, tendrá que emigrar (o enviar su proyecto) a Alemania, EE UU o cualquier lugar donde la investigación sea considerada un asunto de Estado. Con independencia de que la hipótesis se confirme o no.
