La activación de rutas celulares propensas a errores en el ADN de un paciente con cáncer se traduce para las células cancerosas en adaptarse al tratamiento terapéutico y hacerse resistente a él. Esta es la principal conclusión de un equipo de investigadores de Sidney.
Este trabajo, dirigido por el profesor David Thomas, del Instituto Garvan de Investigación Biomédica, se acaba de publicar en Science, órgano oficial de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias. Las bacterias utilizan el mismo proceso, denominado mutagénesis, inducida por el estrés, para desarrollar resistencia a los antibióticos.
Como se sabe, las células del cuerpo humano se dividen constantemente y cada vez necesitan copiar un código de ADN de 3.000 millones de letras con alta precisión, para garantizar la supervivencia celular. Los investigadores han descubierto ahora que esto no es cierto para los tumores cancerígenos.
El equipo dirigido por el profesor Thomas ha demostrado cómo una amplia gama de cánceres, incluidos el melanoma, cáncer de páncreas, sarcomas y cáncer de mama, generan una gran cantidad de errores cuando copian su ADN en la exposición a tratamientos contra el cáncer. Esta maniobra lleva a la aparición de resistencias para los medicamentos anticancerígenos.
Como subraya el profesor Thormas, que también dirige el Centro Kinghorn de investigación del cáncer, “podría decirse que el cáncer resistente al tratamiento es el problema principal al que se enfrentan los pacientes con cánceres avanzados, para quienes incluso los tratamientos efectivos finalmente fracasan”.
“Hemos descubierto -añade- una estrategia fundamental de supervivencia que las células cancerosas utilizan para desarrollar resistencia y que nos ha dado posibles nuevas estrategias terapéuticas”.
Resistencia frente al tratamiento contra el cáncer
Los investigadores oncológicos saben que las células cancerosas acumulan variaciones genéticas que les permiten evadir el tratamiento. Pero cómo se produce este proceso y si se pudiera revertir ha sido un objetivo difícil de alcanzar.
Los autores del estudio australiano comenzaron a investigar los impulsores subyacentes de la resistencia al tratamiento mediante el análisis de muestras de biopsia de pacientes con tumores cancerígenos, antes y después de que fueran tratados con terapias dirigidas contra ellos.
Las terapias dirigidas bloquean el crecimiento del cáncer al interferir con las moléculas que son necesarias para el crecimiento del tumor y son un tratamiento común para muchas clases de carcinomas.
Los integrantes del equipo del profesor Thomas se sorprendieron al descubrir que las células cancerosas de pacientes que habían recibido terapias dirigidas mostraban niveles mucho más altos de daño en el ADN que las muestras previas al tratamiento.
Incluso cuando estos tratamientos no dañaban directamente el ácido desoxirribonucleico. Además, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para analizar cómo el tratamiento resultó en una evolución acelerada del genoma del cáncer.
El doctor Arcadi Cipponi, primer autor del estudio, detalla que “nuestros experimentos revelaron que las células cancerosas expuestas a terapias dirigidas se someten a un proceso llamado mutagénesis, inducido por el estrés. Esto es, generan una variación genética aleatoria a un ritmo mucho mayor que las células cancerosas que no están expuestas a medicamentos contra el cáncer”.
Los organismos unicelulares, como las bacterias, utilizan el mismo proceso para evolucionar cuando encuentran estrés en su entorno, recuerda este científico.
Estrategia de dos pasos del cáncer para hacerse resistente al tratamiento
Para identificar los mecanismos subyacentes a la mutagénesis inducida por el estrés en las células cancerosas humanas, los científicos silenciaron cada gen en las células cancerosas de forma individual. El objetivo era identificar las vías específicas que contribuyen a la resistencia a los medicamentos.
Cuando silenciaron el gen MTOR, una proteína del estrés, descubrieron que las células cancerosas dejaron de crecer pero, paradójicamente, aceleraron la evolución en presencia de un tratamiento contra el cáncer.
Se trata de una proteína que le dice a las células normales que dejen de crecer porque hay estrés en el ambiente. “Pero descubrimos -relata el doctor Cipponi- que en presencia de un tratamiento contra el cáncer, la señalización de MTOR permitía a las células cancerosas cambiar la expresión de genes involucrados en la reparación y replicación del ADN”.
Según estos científicos, la combinación de la terapia convencional dirigida contra el cáncer con medicamentos orientados a los mecanismos de reparación del ADN puede conducir a estrategias terapéuticas más efectivas.
El profesor Thomas concluye diciendo que “nuestros hallazgos han abierto nuevas estrategias potenciales que evitan la mutagénesis inducida por el estrés en los cánceres o son más eficaces en los cánceres que ya han desarrollado resistencia”.
