Si se desactiva la interleucina IL-6, que está formada por un grupo de pequeñas proteínas que son cruciales para controlar el crecimiento y la actividad de otras células de sistema inmunitario, se preserva la respuesta inmune antitumoral y, paralelamente, se reduce la toxicidad de la inmunoterapia en pacientes con Cáncer.
Científicos estadounidenses del Centro Oncológico MD Anderson, de la Universidad de Texas, aseguran que lo han conseguido en su estudio de investigación básica que difunde Cancer Cell.
Como es bien sabido, las interleucinas son un grupo de citosinas (pequeñas proteínas que son básicas para controlar el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmune y las células sanguíneas), que actúan como señales químicas entre los glóbulos blancos.
En este trabajo, se establece una prueba de concepto para combinar el bloqueo del punto de control inmunitario con bloqueadores de citoquinas, para inhibir selectivamente las respuestas inflamatorias autoinmunes.
Si bien la inmunoterapia combinada con agentes anti-PD-1 y anti-CTLA-4 ha revolucionado el tratamiento para múltiples tipos de cáncer, también tiene altas tasas de toxicidad, que pueden afectar la calidad de vida y provocar su interrupción.
Con cierta frecuencia, aquellos pacientes cuyos tumores malignos responden a la inmunoterapia combinada, también experimentan efectos secundarios de alto grado. La enterocolitis relacionada con el sistema inmunitario (irEC), una afección intestinal inflamatoria, es la complicación grave más común.
Así las cosas, el profesor Adi Diab, reconoce que “necesitamos superar la toxicidad inmunológica, ante todo, para apoyar a los pacientes y reducir la carga de síntomas. En segundo lugar, sabemos que existen múltiples mecanismos de resistencia que no se superponen en el microambiente tumoral. Para construir un régimen eficaz de inmunoterapia con múltiples agentes, tenemos que superar la barrera de la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario, para que los pacientes puedan continuar recibiendo el tratamiento óptimo”.
Toxicidad inmunológica
Estos científicos analizaron tejidos de pacientes, modelos preclínicos y datos retrospectivos para determinar cómo la vía de 17 células T colaboradoras de IL-6 (Th17) contribuye a la toxicidad y puede inhibirse para separar la respuesta autoinmune inflamatoria de la respuesta inmune antitumoral.
Recuerdan que la IL-6 se ha asociado con la resistencia a la inmunoterapia en modelos preclínicos, pero el mecanismo no se entendió bien. También está asociada con varias enfermedades autoinmunes, y los bloqueadores de IL-6 están aprobados por la FDA para tratar trastornos reumatológicos y otras afecciones autoinmunes.
Como señalan en el estudio, el perfil inmunitario completo de muestras emparejadas de tejido irEC y tejido normal de pacientes tratados con bloqueo del punto de control inmunitario (12 pacientes en la cohorte de observación y 11 en la cohorte de validación) reveló distintas firmas inmunitarias en el tejido inflamado (donde IL-6 y Th17 estaban regulados al alza) en comparación con el tejido normal.
Además, la firma del gen IL-6 aumentó en aquellos pacientes cuyos tumores no respondieron a la inmunoterapia, pero estos niveles incrementados no se observaron en los que respondieron. Basándose en esta observación, los investigadores utilizaron varios modelos preclínicos para evaluar el efecto de bloquear IL-6 en la autoinmunidad y en la respuesta a la terapia anti-CTLA-4.
La combinación de un bloqueador de IL-6 con un inhibidor del punto de control inmunitario disminuyó los síntomas de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y mejoró el control del tumor. En sus conclusiones, señalan que esa combinación podría suprimir la respuesta inflamatoria y potencialmente mejorar la inmunidad antitumoral.
Citoquinas e inmunidad tumoral en Cáncer
Para validar estos hallazgos, los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de 31 pacientes con melanoma tratados con bloqueo de puntos de control inmunológico, entre enero de 2004 y marzo de 2021. También recibieron un bloqueador de IL-6 para tratar la artritis inflamatoria y otros eventos adversos relacionados con el sistema inmune.
De los 26 pacientes con respuesta tumoral evaluable antes (o al principio) de la terapia de bloqueo de IL-6 y durante el seguimiento, la mejor tasa de respuesta general al bloqueo del punto de control inmunitario fue del 57,7%, antes del iniciar el de IL-6, y del 65,4% después de la terapia.
Estos resultados -puntualizan los científicos- respaldan los hallazgos preclínicos, que pueden aliviar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, sin comprometer la eficacia de la inmunoterapia.
Como puntualiza el profeor Diab, la novedad de este estudio es relacionar a las citoquinas con la inmunidad tumoral y “demostrar que la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral no son necesariamente respuestas inmunes superpuestas, sino que pueden desacoplarse a nivel de citoquinas”.
Según estos resultados, el profesor Diab trabaja ya en el protocolo de un ensayo clínico prospectivo de Fase II, para evaluar la seguridad y eficacia del bloqueo de IL-6 en combinación con la terapia anti-PD-1 y anti-CTLA-4 en diversos carcinomas.
