Datos epidemiólogos apuntan a un fuerte vínculo entre la obesidad (y dietas altas en grasas) y un mayor riesgo de aparición de tumores, como el cáncer de colon. En el intestino, las células madre son, probablemente, el origen del cáncer. ¿Cuál es la conexión? Para la profesora Miyeko Mana, de la Universidad estatal de Arizona y coordinadora del estudio en el que han presentado nuevas evidencias entre cáncer de colon y alimentos con alto contenido de grasas, “la dieta es algo que alimenta ese ciclo de obesidad y cáncer colorrectal”.
Durante décadas, los médicos han instado a limitar la ingesta de alimentos ricos en grasas, citando vínculos con resultados de salud deficientes y algunas de las principales causas de muerte en EE UU y en Europa, como diabetes, enfermedades cardíacas y cáncer.
Según especialistas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), de Atlanta, los componentes dietéticos con alto contenido en grasas saturadas, como la carne roja, son factores de riesgo para la aparición del cáncer de colon. Se cree que la dieta influye mucho en el riesgo de cáncer colorrectal y los cambios en los hábitos alimentarios podrían reducir hasta un 70% este riesgo.
También hay otros factores de riesgo epidemiológico conocidos, como antecedentes familiares, enfermedad inflamatoria intestinal, tabaquismo y diabetes tipo 2.
Pero de todos los factores de riesgo que elevan el riesgo de cáncer de colon, la dieta es el factor ambiental y de estilo de vida que puede ser el más fácil de controlar, simplemente cambiando los hábitos alimenticios.
Ahora, la profesora Mana y su equipo han demostrado con más detalle que nunca cómo las dietas ricas en grasas pueden desencadenar una cascada molecular de eventos que conducen al cáncer intestinal y de colon. El estudio aparece en Cell Reports.
Alto contenido de grasas y riesgo de cáncer de colon
La profesora Mana detalla que, a medida que los alimentos se descomponen y atraviesan el intestino, interactúan con las células madre intestinales (ISC) que se encuentran a lo largo de las superficies internas del intestino. Estas ISC residen en una serie de valles del intestino que se pliegan regularmente, conocidos como criptas.
Se cree que los ISC son la puerta de entrada que coordina la formación de tumores intestinales cuando se adaptan a dietas ricas en grasas y elevan el riesgo de cáncer. Dentro de los ISC hay moléculas sensoras con alto contenido de grasas, que detectan y reaccionan ante alimentos ricos en grasas.
Como quiera que el equipo de la profesora Mana hacía un seguimiento de los mecanismos que podrían ser necesarios para que las células madre se adapten a la dieta alta en grasas, explica que fue entonces cuando se encontraron con los PPAR.
Con este acrónimo se conocen a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, que desencadenan un programa celular que eleva el riesgo de cáncer. “Sin embargo -añade-, los mecanismos exactos no estaban claros porque hay múltiples tipos de PPAR y numerosos interrogantes para descubrir sus funciones”.
“Hay tres PPAR, llamados delta, alfa y gamma. Al principio, pensé que solo estaba involucrado el PPAR delta, pero para ver si ese gen es realmente responsable del fenotipo, hay que eliminarlo”, señala la investigadora.
Satisfactorias pruebas en laboratorio
El equipo de la profesora Mana pudo explorar y desenmascarar el papel de los PPAR delta y alfa, de forma individual, utilizando un modelo de ratón que controlaba su actividad en la célula. Así, los roedores recibieron una dieta normal o alta en grasas a largo plazo, y la actividad de cada PPAR se controló minuciosamente para estudiar los efectos sobre el riesgo de cáncer. En su estudio de knockout, primero eliminaron el gen PPAR delta.
“Pero cuando lo extrajimos del intestino, todavía observamos el fenotipo. Entonces, nos preguntamos si tal vez otro PPAR compensaba y ahí es donde pensamos en el PPAR alfa. Ambos (delta y alfa) parecen ser necesarios para este fenotipo de dieta alta en grasas dentro de las células madre”, subraya esta investigadora.
La transducción de señales celulares fue básico para que estos científicos encontraran respuestas a los numerosos interrogantes que aparecían en esta complejidad génica.
Así, consiguieron desentrañar una serie de detalles, hasta el nivel de realizar secuenciación molecular de células individuales de diferentes áreas del intestino delgado y colon; espectrometría de masas para medir la cantidades de diferentes metabolitos e isótopos radiomarcadores para medir el flujo de carbono.
La profesora Mana recuerda que su primera pista se la proporcionó el análisis metabólico. La dieta alta en grasas, que se encuentra en las células de la cripta ISC que aislaron, aumentó el metabolismo de las grasas y, al mismo tiempo, disminuyó la descomposición de los azúcares.
“Entonces, miramos más hacia abajo en lo que estos dos factores (PPAR) pueden apuntar, y esa era esta proteína mitocondrial, Cpt1a”, asegura la profesora Mana.
Rastreando el desarrollo del cáncer de colon
A partir de sus datos, el equipo de la Universidad estatal de Arizona pudo rastrear el desarrollo del cáncer, desde la dieta hasta la formación de tumores. Primero, las grasas se descomponen en ácidos grasos libres. Luego, los ácidos grasos libres estimulan sensores como los PPAR y activan genes, que pueden descomponer los ácidos grasos.
Más adelante, los ácidos grasos libres excedentes se transportan a las mitocondrias, que pueden quemarlos por oxidación para producir más energía para alimentar a las células madre, que se multiplican, crecen y regeneran el tejido intestinal. Pero existe una mayor probabilidad de que se produzcan mutaciones aleatorias y una gran cantidad de células, que conducen al cáncer de colon.
“La idea es que este grupo más grande de células permanezca en el intestino y acumule mutaciones, y eso significa que pueden ser una fuente de células mutadas que conduzcan a la transformación y al inicio del tumor. Creemos que es una posibilidad probable cuando existen condiciones que expanden su reserva de células madre”, insiste la profesora Mana.
El grupo de Mana también encontró que la alimentación con una dieta alta en grasas aceleró dramáticamente la mortalidad en este modelo en comparación con la condición de control, al acelerar la tumorigénesis.
Células madre en obesidad y cáncer
El siguiente paso será diseñar ensayos clínicos con voluntarios para replicar estos resultados que han logrado en laboratorio. “Una idea con la que comenzamos fue comprender las dependencias metabólicas de los tumores que pueden surgir en un contexto natural o farmacológico, y luego apuntar estos programas metabólicos en detrimento del tumor pero no del tejido normal. Estamos avanzando con el alto contenido de grasa en la dieta. Sin embargo, en última instancia, el objetivo es eliminar o prevenir el cáncer colorrectal”.
La profesora Miyeko Mana, que antes ocupó una plaza de investigadora en el Massachusetts Institute of Technology (MIT), lleva desde agosto pasado trabajando en un estudio que lleva por título Impulsores metabólicos y epigenéticos de las células madre en la obesidad y el cáncer. Tiene previsto finalizar este trabajo en julio de 2023.
