Científicos del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de EE UU han denominado al nuevo trastorno inflamatorio VEXAS (acrónimo de vacuolas enzima E1 autoinflamatorio somático ligado al cromosoma X).
Como describen en su estudio publicado en New England Journal of Medicine, este nuevo síndrome tiene su origen en mutaciones en el gen UBA1 y causa síntomas, entre los que figuran coágulos de sangre en las venas, fiebres recurrentes, anomalías pulmonares y vacuolas (estructuras inusuales parecidas a cavidades) en las células mieloides.
Casi 125 millones de estadounidenses viven con algún tipo de enfermedad inflamatoria crónica. Muchas de ellas tienen síntomas que se superponen, lo que a menudo dificulta que se diagnostique la enfermedad inflamatoria específica en un paciente determinado.
Los investigadores estudiaron las secuencias del genoma de más de 2.500 personas con enfermedades inflamatorias no diagnosticadas, con especial atención a un conjunto de más de 800 genes relacionados con el proceso de ubiquitilación, que ayuda a regular tanto las diversas funciones de las proteínas dentro de una célula como el sistema inmunológico en general.
Al hacerlo, encontraron un gen que está intrincadamente relacionado con VEXAS, una enfermedad que puede poner en peligro la vida. Hasta ahora, el 40% de los pacientes de VEXAS que estudió el equipo ha fallecido, lo que revela las devastadoras consecuencias de la grave afección.
Por lo general, los científicos descubren una enfermedad previamente desconocida al estudiar a varios pacientes con síntomas similares y luego buscar un gen o varios genes que puedan desempeñar un papel en la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta no era una opción viable para este estudio.
Novedosa estrategia del estudio
“Teníamos muchos pacientes con afecciones inflamatorias no diagnosticadas que venían al Centro Clínico de los NIH y simplemente no podíamos diagnosticarlos”, reconoce el doctor David B. Beck, del NHGRI y autor principal de este trabajo.
“Fue entonces cuando tuvimos la idea de hacerlo de la manera opuesta. En lugar de comenzar con los síntomas, comenzamos con una lista de genes. Luego, estudiamos los genomas de individuos no diagnosticados”, añade.
De las secuencias del genoma de un total de 2.560 pacientes con afecciones inflamatorias no diagnosticadas, más de un millar tenía fiebres recurrentes e inflamación en todo el cuerpo. El resto, parte de la Red de Enfermedades no Diagnosticadas de los NIH, tenía trastornos inusuales y no clasificados.
“Nuestro objetivo era ver si alguno de los 2.560 pacientes compartía variaciones en el mismo gen”, detalla el doctor Daniel Kastner, director científico del Programa de Investigación Intramural en NHGRI y coautor del estudio.
De los 800 genes, solo uno destacó. Tres hombres de mediana edad tenían variantes genómicas raras y potencialmente dañinas en el gen UBA1, pero cada uno de los tres pareció a los científicos que tenían dos copias de ese gen con una copia que albergaba la mutación.
Este hallazgo no fue inesperado porque las personas generalmente tenemos dos copias de cada gen. Sin embargo, el gen UBA1 reside en el cromosoma X y los hombres solo tienen uno (y un cromosoma Y).
Mutaciones del gen UBA1 en VEXAS
Utilizando metodologías de secuenciación de ácido desoxirribonucléico (ADN), los investigadores encontraron que el mosaicismo, trastorno por el cual una persona tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética, estaba presente en las células mieloides de los pacientes, que son responsables de la inflamación sistémica y actúan como la primera línea de defensa contra las infecciones.
Luego, los científicos analizaron las secuencias del genoma de individuos adicionales de varias cohortes y bases de datos de los NIH, lo que llevó al descubrimiento de 22 adultos adicionales con las mutaciones del gen UBA1. La mayoría presentaba síntomas que incluían coágulos de sangre en las venas, fiebres recurrentes, anomalías pulmonares y vacuolas n las células mieloides.
Este equipo de científicos espera que la nueva estrategia genómica ayude a los clínicos a mejorar las evaluaciones de enfermedades y, paralelamente, proporcionar tratamientos adecuados para miles de pacientes que tienen diversas afecciones relacionadas con la inflamación. El estudio también puede allanar el camino para una clasificación nueva y más apropiada de enfermedades inflamatorias.
