Cuando envejecemos, los extremos de los cromosomas que se denominan telómeros van perdiendo tamaño. Ahora, un equipo multidisciplinar de científicos estadounidenses del Instituto Salk han descubierto que, en ese periodo, los telómeros se comunican con las mitocondrias, conocidas como centrales eléctricas de las células, desencadenando una respuesta inflamatoria que destruye las células que podrían transformarse en cancerosas.
En las páginas de Nature aparece un estudio fruto de la colaboración entre los coautores principales y profesores del Instituto Salk, Jan Karlseder y Gerald Shadel. El laboratorio de Karlseder estudia la biología de los telómeros y cómo previenen la formación de cáncer y el equipo de Shadel analiza el papel que juegan las mitocondrias en las enfermedades humanas, el envejecimiento y el sistema inmune.
Estos investigadores coinciden en señalar que su trabajo podría traducirse en nuevas formas de prevenir y tratar el cáncer, así como en “diseñar mejores intervenciones para compensar las consecuencias dañinas del envejecimiento”.
“Nos emocionó descubrir que los telómeros hablan con las mitocondrias”, reconoce el profesor Karlseder, titular de la Cátedra Donald y Darlene Shiley en el Instituto Salk. “Claramente se sinergizan en procesos biológicos bien controlados -añade- para iniciar vías celulares que matan células que podrían causar cáncer”.
Cuando los telómeros se acortan hasta un punto en el que ya no pueden proteger a los cromosomas del daño, ocurre un proceso llamado crisis y las células mueren. Este proceso natural beneficioso elimina las células con telómeros muy cortos y genomas inestables y se sabe que es una poderosa barrera contra la formación de cáncer.
‘Crisis’ replicativa
El profesor Karlseder, junto con Joe Nassour, primer autor del estudio, descubrieron previamente que las células en crisis se eliminan mediante un proceso llamado autofagia, en el que el cuerpo se deshace de las células dañadas.
Como destacan estos científicos en su trabajo, los cánceres surgen a través de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas que permiten a las células evadir las barreras proliferativas basadas en los telómeros y lograr la inmortalidad.
Una de esas barreras es la crisis replicativa, un programa dependiente de la autofagia que elimina las células con puntos de control deficientes con telómeros inestables y otras aberraciones cromosómicas relacionadas con el cáncer.
Sin embargo, se sabe poco sobre los eventos moleculares que regulan la aparición de esta importante barrera supresora de tumores. Aquí identificaron el sensor inmune innato Z-DNA vinculante proteína 1 (ZBP1), como un regulador del programa de crisis.
“Una isoforma de ZBP1 asociada a la crisis se induce por la vía de detección de ácido desoxirribonucléico cGAS-STING -subrayan- pero alcanza la activación completa solo cuando se asocia con transcripciones de ácido ribonucléico que contienen repeticiones teloméricas (TERRA) que se sintetizan a partir de telómeros disfuncionales”. En su opinión, tanto la senescencia como las crisis replicativas constituyen dos barreras antiproliferativas que las células humanas deben evadir para ganar la inmortalidad.
Este equipo interdisciplinar de científicos quería saber cómo se activan los programas de muerte celular dependientes de la autofagia durante las crisis, cuando los telómeros son extremadamente cortos.
Telómeros estresados envían mensajes de ARN
Al realizar una pantalla genética utilizando células de piel humana (fibroblastos) descubrieron vías de señalización inflamatorias y de detección inmune interdependientes, similares a las que el sistema inmunológico combate los virus, que son cruciales para la muerte celular durante la crisis.
Específicamente, encontraron que las moléculas de ácido ribonucleico que emanan de los telómeros cortos activan sensores inmunes llamados ZBP1 y MAVS, de una manera única en la superficie externa de las mitocondrias.
Los hallazgos demuestran vínculos importantes entre los telómeros, las mitocondrias y la inflamación y subrayan cómo las células pueden sortear la crisis (evadiendo así la destrucción) y volverse cancerosas cuando las vías no funcionan correctamente.
Por su parte, el profesor Shadel, titular de la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas y director del Centro Nathan Shock de Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento de San Diego, asegura que “los telómeros, las mitocondrias y la inflamación son tres características del envejecimiento que se estudian con mayor frecuencia de forma aislada. Nuestros hallazgos demuestran que los telómeros estresados envían un mensaje de ARN a las mitocondrias para causar inflamación y resaltan la necesidad de estudiar las interacciones entre estas características, para comprender completamente el envejecimiento y tal vez intervenir para aumentar la duración de la salud en las personas”.
