Mientras la Agencia Española del Medicamento guarda silencio sobre los resultados de diversos trabajos de investigación que, en los últimos meses, se han llevado a cabo con la molécula plitidepsina, de la empresa PharmaMar, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) reconoce su actividad antiviral, concretamente, contra el SARS-CoV-2, que da lugar a Covid-19.
En el marco de la última conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), científicos del CSIC presentaron un estudio publicado en bioRxiv, en el que demuestran la eficacia del fármaco Aplidin, que se sintetiza de la molécula plitidepsina, por investigadores de PharmaMar, empresa que preside el profesor José María Fernández Sousa-Faro.
Han comprobado que inhibe la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células humanas; esto es, impidiendo la formación de compartimentos celulares donde se replica el material del virus.
De este modo, interfiere en las células y evita la progresión de la infección viral. Su funcionamiento refuerza su potencial para combatir futuras variantes del SARS-CoV-2, pues este paso de la replicación del virus es común a todas las variantes. El medicamento Aplidin ha sido uno de los fármacos que ha demostrado mayor eficacia para bloquear la replicación del SARS-CoV-2 en experimentos de laboratorio.
“Cuando pusimos en marcha este estudio para analizar la actividad antiviral de plitidepsina en la célula no esperábamos descubrir que su diana de actuación se encontraba en un estadio tan inicial de la replicación del SARS-CoV-2”, puntualiza Cristina Risco, investigadora del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y co-líder del estudio junto a especialistas del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, del Centro de Investigación en Sanidad Animal (IRTA-CReSA) y de PharmaMar.
El fármaco bloquearía una molécula de la célula huésped que es necesaria para que el SARS-CoV-2 pueda formar las vesículas donde se fabrican nuevos virus.
Actúa sobre la célula huésped y no sobre el virus
A diferencia de la gran mayoría de antivirales, plitidepsina -que se encuentra en un ensayo clínico de fase III- actúa sobre la célula huésped y no sobre el virus, bloqueando procesos esenciales y compartidos entre las diferentes variantes del SARS-CoV-2. Este hecho la convierte en una potencial herramienta para combatir no sólo el actual coronavirus, sino también futuras variantes que puedan emerger.
El equipo que ha realizado este estudio ha demostrado, en cultivos celulares en laboratorio, que bajas cantidades de plitidepsina son capaces de inhibir, 48 horas después de la infección por SARS-CoV-2, la capacidad de replicación del virus.
Como explica Martín Sachse, que trabaja en el CNB-CSIC y en el Instituto de Salud Carlos III y es el primer autor de este estudio, con ayuda de microscopía electrónica, “hemos podido ver cómo, en presencia del fármaco, las vesículas de doble membrana, que son los compartimentos celulares en los que se replica el material genético del SARS-CoV-2, no se forman. Pensamos que esto se debe a que las proteínas no estructurales del virus necesarias para la creación de estas vesículas no llegan a formarse como consecuencia de la acción del fármaco”.
Estos investigadores también han comprobado que no se han formado nuevas partículas virales con técnicas de inmunotinción. En este sentido, Nuria Izquierdo-Useros, investigadora principal en IrsiCaixa y miembro de este equipo, subraya que “plitidepsina actúa en un punto muy temprano del ciclo de infección viral, concretamente en el momento en que el material genético del SARS-CoV-2 envía órdenes para que se produzcan las proteínas virales que formarán los compartimentos donde los virus replican su material genético y dirigen la síntesis de nuevos virus”.
Fármaco PharmaMar de amplio espectro, según el CSIC
A esto hay que añadir que estos científicos celebran que, con poca concentración de plitidepsina, se alcance un potente efecto antiviral. Es bien sabido por los microbiólogos e inmunólogos que los virus disponen de pocas dianas terapéuticas a las que se pueden dirigir los fármacos.
Además, debido a su capacidad para mutar, estas dianas pueden dejar de ser efectivas. Por ello, encontrar puntos del ciclo de replicación viral altamente conservados puede resultar muy útil a la hora de diseñar fármacos antivirales de amplio espectro.
“Una de las ventajas de plitidepsina respecto a otros antivirales es que, en lugar de actuar sobre el virus directamente, bloquea una molécula propia de las células, esencial para la replicación del SARS-CoV-2. Por eso es un gran candidato para combatir otras variantes del SARS-CoV-2 que puedan emerger”, coinciden las investigadoras Cristina Risco y Nuria Izquierdo-Useros.
La plitidepsina es un compuesto sintético derivado del tunicado invertebrado marino Ascidia Aplidium Albicans. Su mecanismo de acción es conocido y público desde hace tiempo.
Esta molécula bloquea la interacción que se produce entre una proteína del virus con la proteína humana eEF1A cuando infecta al ser humano y es esencial para su replicación.
Su mecanismo de acción es como inhibidor del factor de traducción eucariota de la proteína huésped eEF1A. Cuando surgió Covid-19 a principios del 2020, desde la PharmaMar plantearon la hipótesis de que el compuesto podría ser beneficioso para combatir la infección.
Por último, recordar que la actividad antiviral de plitidepsina se ha investigado en estudios in vitro e in vivo realizados en varios centros de investigación punteros del mundo, como el mencionado Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC), el Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes del hospital Mount Sinai de Nueva York y el Instituto Pasteur de Corea.
