Desvelan la maquinaria génica que transforma las células B en malignas
La infección por el virus de Epstein-Barr (en la foto) hace que las células B crezcan y se multipliquen más rápido, lo que lleva a su transformación y proliferación descontrolada a través de la inducción de IMPDH2; un estudio realizado por investigadores japoneses ahora descubre la base genética de cómo sucede esto. Imagen: National Cancer Institute

Los pacientes trasplantados se beneficiarán del avance protagonizado por científicos japoneses, que han desvelado el entramado molecular que existe en la transformación del crecimiento de las células B que, al ser infectados por el virus de Epstein-Barr, dan lugar al desarrollo del trastorno linfoproliferativo postrasplante.

En el estudio experimental que aparece en Microbiology Spectrum, se explica cómo el virus de Epstein-Barr (EBV) induce el agrandamiento nucleolar y el aumento de la proliferación en las células B mediante la activación del gen IMPDH2 relacionado con el cáncer.

Desvelan la maquinaria génica que transforma las células B en malignas
Imagen: Takayuki Murata

Las células B o linfocitos B son una parte importante del sistema inmunológico del cuerpo. Cuando las sanas se infectan con el virus de Epstein-Barr, experimentan una transformación de crecimiento, un proceso que las inmortaliza, lo que lleva a su proliferación descontrolada.

La inducción de células B inmortalizadas es el primer paso en el desarrollo del trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD), que puede evolucionar a linfoma, entre otras disfunciones.

Una característica clave de la transformación del crecimiento de estos linfocitos es el agrandamiento de las células y los núcleos. Sin embargo, la gran pregunta que se hacen los investigadores es esta: ¿cuáles son los mecanismos moleculares exactos que regulan la transformación del crecimiento de linfocitos B inducida por EBV?

Tras señalar que “la transformación del crecimiento in vitro de las células B primarias por el virus de Epstein-Barr es el paso inicial en el desarrollo del trastorno linfoproliferativo postrasplante”, los autores del estudio explican que realizaron análisis microscópicos electrónicos e inmunotinción de estas células primarias infectadas con EBV de tipo salvaje.

Curiosamente, el tamaño nucleolar aumentó dos días después de la infección. Un estudio reciente encontró que la hipertrofia nucleolar, causada por la inducción del gen IMPDH2, es necesaria para la promoción eficiente del crecimiento en los cánceres.

Virus de Epstein-Barr y células B

Asimismo, realizaron microscopía electrónica de transmisión y microscopía confocal, combinadas con reconstrucción 3D, y encontraron que “el tamaño y el número nucleolar aumentaron en las células B primarias unos días después de una infección por EBV”.

“Nuestros resultados -concluyen- proporcionan evidencia básica de que la inducción de IMPDH2 y el agrandamiento nucleolar son cruciales para la transformación de linfocitos B por EBV”.

El virus de Epstein-Barr es un herpesvirus gamma. Se asocia con varios cánceres, como los linfomas de Burkitt, Hodgkin, de células NK/T, la infección activa crónica por VEB, el carcinoma nasofaríngeo y el gástrico, entre otras enfermedades. Se transmite a través de la saliva, típicamente durante la niñez, y está presente en más del 90 % de los adultos. La infección por EBV puede causar mononucleosis infecciosa.

Según Takayuki Murata, investigador principal, “los conocimientos se limitaron porque las líneas celulares ya se encuentran en un estado inmortalizado. Para superarlo, usamos células B primarias de donantes sanos y las infectamos con EBV. Esto nos permitió monitorear la transformación del crecimiento de las células B paso a paso y analizar los mecanismos involucrados”.

Para comprender los cambios transcripcionales en las células B infectadas, realizaron la secuenciación del ARN. “Entre los genes que mostraron niveles de expresión significativamente alterados, destacó IMPDH2, ya que anteriormente se relacionó con cambios morfológicos similares en el glioblastoma. Un análisis demostró que los niveles de IMPDH2 alcanzaron su punto máximo dos días después de la infección, coincidiendo con el momento de la ampliación nucleolar. Estábamos en el camino correcto”, puntualiza el doctor Atsuko Sugimoto.

Este estudio es el primero en demostrar que la activación de IMPDH2 y la hipertrofia nucleolar son esenciales para la transformación de células B inducida por el virus de Eipstein-Barr y que la inhibición de IMPDH2 puede suprimir la PTLD.

 

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