Científicos y clínicos de EE UU han dado un importante paso en la comprensión de la biología molecular de la hormona insulina, al identificar un actor clave que ayuda a prevenir el choque de insulina. Este hallazgo puede conducir a una alternativa terapéutica a la hormona utilizada por millones de personas con diabetes.
Es bien conocido por los investigadores que la insulina inhibe la gluconeogénesis y estimula la conversión de glucosa en glucógeno y lípidos. Por el contrario, no está claro cómo se coordinan estas actividades para prevenir la hipoglucemia y la hepatoesteatosis.
En un estudio experimental que aparece en las páginas de Cell Metabolism, un equipo de científicos de la Universidad de California en San Diego, coordinados por Michel Karin, explica cómo la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBP1) controla la velocidad de la gluconeogénesis; esto es, la ruta principal para la síntesis de glucosa en todos los mamíferos.
Sin embargo, Karin puntualiza que “la deficiencia congénita de FBP1 humana no causa hipoglucemia, a menos que se acompañe de ayuno o inanición, que también desencadenan síntomas paradójicos: hepatomegalia hiperlipidemia”.
A pesar de las ingentes cantidades de dinero dedicadas a la investigación de la insulina, desde hace más de un siglo que se descubrió el papel de esta hormona, todavía es un misterio cómo se puede prevenir la hiperreactividad que es potencialmente fatal para los diabéticos.
“Aunque la insulina es una de las hormonas más esenciales, cuya insuficiencia puede provocar la muerte, demasiada insulina también puede ser mortal”, asegura el profesor Michael Karin.
“Mientras el organismo ajusta finamente la producción de insulina, los pacientes que se tratan con ella o con fármacos que estimulan su secreción a menudo experimentan hipoglucemia, una condición que si no se reconoce y no se trata puede provocar convulsiones, coma e incluso la muerte”, explica este investigador.
‘Shock’ de insulina
30Los científicos descubrieron que FBP1 tenía múltiples funciones. Imagen: Michael KarinEn este trabajo se describe “la válvula de seguridad o defensa natural del cuerpo” que reduce el riesgo de shock de insulina.
Se trata de la enzima metabólica fructosa-1,6-bifosfato fosfatasa (FBP1), que actúa para controlar la gluconeogénesis; un proceso en el que el hígado sintetiza durante el sueño y la secreta para mantener un suministro constante de glucosa en el torrente sanguíneo.
Algunos fármacos antidiabéticos, como la metformina, inhiben la gluconeogénesis pero sin efectos nocivos aparentes. Los niños que nacen con un trastorno génico raro en el que no producen suficiente FBP1, también pueden permanecer sanos y vivir muchos años.
Pero en otros casos, cuando el cuerpo carece de glucosa o carbohidratos, una deficiencia de FBP1 puede provocar una hipoglucemia grave. Sin una infusión de glucosa, pueden producirse convulsiones, coma y posiblemente la muerte.
Para agravar y confundir el problema, la deficiencia de FPB1 combinada con la inanición de glucosa, produce efectos adversos no relacionados con la gluconeogénesis, como un hígado graso agrandado, daño hepático leve y niveles elevados de lípidos o grasas en la sangre.
Para comprender mejor las funciones de esa enzima metabólica, este equipo de investigadores creó un modelo de ratón con deficiencia específica del hígado, imitando con precisión la condición humana.
Al igual que los niños con deficiencia de FBP1, los murinos parecían normales y saludables hasta que estaban en ayunas; que rápidamente se tradujo en hipoglucemia severa y anomalías hepáticas e hiperlipidemia descritas anteriormente.
Los científicos descubrieron que FBP1 tenía múltiples funciones. Más allá de desempeñar un papel en la conversión de fructosa en glucosa, tenía una segunda función no enzimática pero crítica: inhibió la proteína quinasa AKT, que es el conducto principal de la actividad de la insulina.
Merck y Janssen financiaron este estudio
Tras un complicado proceso molecular, consiguieron desarrollar una cadena de aminoácidos, derivada de esa enzima metabólica que interrumpió su asociación con AKT y otra proteína que la inactiva.
Aseguran que este péptido, al que han denominado E7, funciona imitando a la insulina, activando la proteína quinasa. Comprobaron que al inyectarse en roedores se volvieron resistentes a la insulina.
El siguiente paso que quiere dar este equipo de la Universidad de California en San Diego es seguir con el desarrollo de la E7, como alternativa clínicamente útil a la insulina, porque creen que es poco probable que cause un shock insulínico.
Este equipo estuvo integrado por los científicos y clínicos Kosuke Watari, Maiya Lee, Junlai Liu, Sofia Pérez, Melinda Thai, Joshua E. Mayfield, Bichen Zhang, Karina Cunha e Rocha, Alexander C. Jones, Igor H. Wierzbicki, Xiao Liu, Alexandra C. Newton, Tatiana Kisseleva, Wei Ying, David J. Gonzalez y Alan R. Saltiel, de la Universidad de California en San Diego; Fuming Li, de las universidades de Pensilvania y Fudan, en China; Laura C. Kim y M. Celeste Simon, de la Universidad de Pensilvania, y Jun Hee Lee, Universidad de Michigan.
Como ocurre con las investigaciones serias y en aras a una mayor transparencia, el primer autor de este estudio, el profesor Karin, y Alan Saltiel informan de que son fundadores y accionistas de la compañía Elgia Pharmaceuticals. Además, ha recibido apoyo para esta investigación de las empresas Merck y Janssen Pharmaceuticals.
