En el laboratorio del profesor Senthil Muthuswamy, director de Biología Celular en el Beth Israel Deaconess (BNIDMC), en Boston, han conseguido crear los primeros modelos organoides tridimensionales (3D) del páncreas, a partir de células madre humanas.
A diferencia de las plataformas anteriores para el estudio del cáncer de páncreas, este modelo organoide único en su tipo incluye las estructuras acinares y ductales que desempeñan un papel fundamental en la mayoría de estos carcinomas.
La nueva plataforma, descrita en Cell Stem Cell, arrojará nueva luz sobre los orígenes y el desarrollo del cáncer de páncreas, además de revelar medios potenciales para descubrir marcadores de diagnóstico temprano y monitorear la enfermedad.
Debido a que el cáncer de páncreas se oculta y, a menudo, no presenta síntomas, con frecuencia se diagnostica después de que la enfermedad ha progresado demasiado. Estadísticamente, tan solo el 10% sobrevive cinco años después del diagnóstico.
La detección temprana podría cuadriplicar las tasas de supervivencia; sin embargo, actualmente no existen pruebas validadas y confiables.
Muthuswamy pensó que si tuvieran una forma de utilizar las células pancreáticas humanas para diseñar el cáncer, “podríamos comenzar a comprender los primeros pasos en el desarrollo de esta enfermedad. Este modelo también podría servir como plataforma para descubrir biomarcadores que esperamos usar en la clínica para monitorear el desarrollo del cáncer”.
El páncreas es un órgano secretor de hormonas que consta de conductos y estructuras de células acinares. Los investigadores sospechan que el tipo más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), surge en las células que revisten las estructuras acinares y ductales.
Sin embargo, hasta ahora, no han podido hacer crecer y mantener con éxito las estructuras acinares humanas en laboratorio, desafiando su capacidad para probar la hipótesis en un modelo.
Biomarcadores para detectar cáncer de páncreas
Para obligar a las células madre a que se conviertan en células ductales y acinares, Ling Huang, del laboratorio de Muthuswamy y miembro de este equipo, colaboró con el laboratorio de Doug Melton en la Universidad de Harvard y probó metódicamente varias combinaciones de medios de crecimiento celular utilizados durante diferentes períodos.
La culminación de más de cinco años de trabajo, presentado en el estudio, representa la primera vez que los investigadores generaron con éxito células acinares humanas en cultivo y las mantuvieron el tiempo suficiente para poder usarlas en experimentos.
“Es como una receta de cocina, compleja, sin precedentes”, dice gráficamente Muthuswamy, que también dicta clases en la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard. “Sólo cuando se utilizan todos los ingredientes adecuados en las proporciones correctas y en la secuencia deseada se consigue que las células se conviertan en células acinares”, matiza.
Una vez conseguido esto, Huang y Ridhdhi Desai, investigadores en BIDMC, utilizaron los dos linajes separados de organoides ductales y acinares, diseñados para incluir mutaciones génicas asociadas con el cáncer de páncreas.
Cuando los organoides se implantaron más tarde en animales de laboratorio, los diferentes linajes se comportaron de formas distintas y predecibles. Por ejemplo, una mutación provocó que siete de cada 10 roedores trasplantados con organoides de tipo acinar desarrollaran cambios celulares análogos al cáncer de páncreas temprano en humanos.
Con estos resultados, el profesor Muthuswamy destaca que “comprender los mecanismos que regulan estos eventos proporcionará información importante sobre los eventos que regulan el inicio del cáncer de páncreas”.
«La idea -termina diciendo- es ver si podemos identificar biomarcadores para beneficiar a los futuros pacientes, incluso mediante la detección de los que tienen un alto riesgo de cáncer de páncreas, para que podamos detectarlo antes de que sea demasiado tarde”.
Un centro líder de la Universidad de Harvard
Beth Israel Deaconess Medical Center pertenece a la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard y se le considera líder nacional entre los hospitales independientes en la financiación de los Institutos Nacionales de Salud.
Forma parte de Beth Israel Lahey Health, un sistema de atención médica que reúne a centros médicos académicos y hospitales docentes, hospitales comunitarios y especializados.
Como recuerda el profesor Mutuswamy, durante los últimos 20 años, en su laboratorio ha llevado a cabo contribuciones significativas al desarrollo de cultivos tridimensionales y modelos de organoides.
Concretamente, en 2001 desarrolló un método 3D para cultivar células MCF-10ª y demostró en un estudio publicado en Nature Cell Biology el uso de la plataforma para modelar la transformación inducida por la familia de receptores ErbB.
Posteriormente, detalló las formas de utilizar los modelos para comprender la morfogénesis, los efectos inducidos por oncogenes sobre la polaridad celular y la transformación. Más recientemente, en 2015, ha ampliado la utilidad del método de cultivo 3D para hacer crecer células exocrinas pancreáticas humanas como organoides ductales y acinares (Nature Medicine).
“Seguimos desarrollando nuevos modelos organoides para otros órganos -añade- y continuamos utilizando estos modelos organoides derivados de pacientes de cáncer de mama y páncreas para la investigación clínica y traslacional”.
Los estudios activos incluyen la identificación de nuevas sensibilidades a los medicamentos, el modelado de la resistencia a los medicamentos, el descubrimiento de biomarcadores y los ensayos clínicos que evalúan el uso de la tubería organoide co-clínica para personalizar las opciones de tratamiento.
En su opinión, “el uso de métodos de cultivo 3D en la investigación del cáncer ha pasado de ser una rareza en 2001 a convertirse en la norma, en la actualidad”.
