Jorge Luis Borges, en El Brujo Postergado (Historia Universal de la Infamia, 1935), comentaba que “el dean le rogó que le enseñara la ciencia mágica”. Tal vez, el biofísico estadounidense Harold J. Morowitz (1927-2016), tras la lectura de la obra a finales de la década de 1950 (por estas fechas John Craig Venter contaba con 5 años de edad), se obsesionó con la pregunta: What is the smallest autonomous self-replicating entity? (¿Cuál es la entidad autorreplicante autónoma más pequeña?) El adjetivo autónomo excluyó a virus y Chlamydia.
Con la emergencia de la biología molecular, el objeto de la investigación se desplazó desde el organismo más pequeño al genoma más pequeño. Termina el artículo: “The chief factor in all of this is not the unusual features of mycoplasmas, but the fact that they are so ordinary in spite of a genoma of 5 x 10 8 Da.” («El factor principal en todo esto no son las características inusuales de los micoplasmas, sino el hecho de que son tan comunes a pesar de un genoma de 5 x 10 8 Da.») (Isr. J. Med. Sci., 1984).
Los pioneros del PGH (octubre 1990-abril 2003), con la publicación de un borrador en febrero de 2001, reconocieron la importancia de la innovación y de la secuenciación de otros genomas. A mediados de la década de 1990 la estrategia estándar adoptada solo había conseguido desvelar el genoma de unos pocos virus.
La innovadora secuenciación shotgun -método escopeta– permitió al grupo de Venter y Hamilton O. Smith secuenciar el genoma completo de un organismo vivo autorreplicante: la bacteria Haemophilus influenzae Rd (1.830.137 pares de bases que representan el 5% del genoma humano; Science, mayo 1995). Venter fundó The Institute for Genome Research (TIGR), tras abandonar los National Institutes of Health en 1992. H.O. Smith, en la Johns Hopkins University Medical School, había sido cogalardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1978 por el descubrimiento de las enzimas de restricción.
Pocos meses después, el grupo del TIRG consiguió secuenciar el genoma más pequeño conocido, el de la bacteria Mycoplama genitalium: 580.070 pares de bases ADN y un conjunto de 470 genes que representan, aparentemente, un paquete necesario para una existencia independiente (Science, oct. 1995).
Aquella publicación fue el punto de partida para intentar conseguir la meta propuesta por Morowitz 45 años antes. Mushegian y Koonin apuntaron que 256 genes formaban el paquete mínimo necesario y suficiente para mantener la existencia de una célula moderna (Science, sept. 1996). Tres años después, el grupo de Venter sugería que 265 a 350 de los 480 genes codificantes del M. genitalium son esenciales para el crecimiento en laboratorio, incluyendo 100 genes con función desconocida (Science, dic. 1999).
En octubre de 2006, tras dos años de negociaciones, Venter fundaba el John Craig Venter Institute (JCVI), resultado de consolidar cuatro organizaciones: Center for the Advancement of Genomics, The Institute for Genomic Research (TIGR), Institute for Biological Energy Alternatives y la J. Craig Venter Science Foundation Joint Technology Center.
En una entrevista para scienceWATCH, Daniel G. Gibson, del JCVI y primer firmante del clásico Complete chemical synthesis, assembly, and cloning of a Mycoplasma genitalium genoma (Science, febrero 2008), comentaba: “Este artículo demuestra, por primera vez, la construcción de un genoma bacteriano sintético, un paso crítico en nuestra ambición de crear una célula sintética”.
Primera célula con un genoma sintético
JCVI construyó la primera célula con un genoma sintético hace 10 años: Mycoplasma mycoides JCVI-syn 1.0 (Science, julio 2010). Trabajando con este sistema, el equipo anunció que había conseguido construir células mínimas sintéticas (Science, marzo 2016). El genoma celular contenía 473 genes -menos de la mitad de los genes encontrados en JCVI-syn1.0– que consideraron claves o esenciales para la vida. JCVI-syn3.0 fue el nombre asignado a tales entidades capaces de crecer y dividirse en agar, produciendo agregados celulares o colonias.
Elizabeth Strychalski y col., del US National Institute of Standards and Technology (NIST), detectaron irregularidades en el proceso de división que, en vez de seguir un patrón uniforme a modo de la mayoría de las bacterias naturales, producía una descendencia dispar. Las células hijas presentaban formas bizarras y tamaños variables.
Científicos de los centros JCVI, MIT y NIST han determinado recientemente (Cell, abril 2021) que se requieren siete genes accesorios para conseguir una división normal en una célula con genoma mínimo. Dos son genes conocidos en la división celular, ftsZ y sepF, una hidrolasa con sustrato desconocido y cuatro genes que codifican proteínas asociadas a la membrana sin función conocida.
