MARIANO BARBACID
AXA-CNIO Profesor de Oncología Molecular
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Para luchar contra HER2, Axel Ulrich y sus colaboradores en Genentech generaron anticuerpos monoclonales específicos, uno de los cuales se convirtió en Herceptin, el primer fármaco anti-tumoral selectivo y aprobado por la FDA en 1998. Así comenzaba lo que hoy conocemos como Medicina de Precisión en Oncología. La historia de Gleevec, el primer inhibidor del oncogén BCR-ABL aprobado ya en los albores del siglo XXI, concretamente en mayo de 2001, fue algo más compleja.
En 1986, un químico de Ciba-Geigy, el Dr. Alex Matter vino a verme a mi laboratorio, entonces en el campus de Frederick del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., para proponerme ser consultor de su empresa junto con dos investigadores de Harvard, Chuck Stiles y Tom Roberts. Recuerdo vivamente el prime viaje a Basilea, pues fue la primera vez que viajé con un billete de clase business.
Una vez allí, Alex nos hizo una pregunta simple y a la vez muy inteligente. Nos dijo: «Estoy interesado en demostrar que inhibiendo un oncogén se puede curar un cáncer. No me importa cuál. Solo quiero que me digan qué oncogén, y por ende, qué cáncer, tiene más probabilidades de éxito». No hubo mucha discusión entre Chuck, Tom y yo. La pregunta era fácil, BCR-ABL. ¿Las razones? varias.
En primer lugar, se trataba de un enzima, una tirosina-quinasa y por lo tanto susceptible de ser bloqueada por un inhibidor selectivo. Además, estructuralmente BCR-ABL era distinta del proto-oncogén ABL, abriéndose así la posibilidad de diseñar una molécula que no interaccionase con la proteína normal ABL y por tanto no fuera tóxica. Un cambio diametral si lo comparábamos con la quimioterapia clásica, único arma (junto con la radioterapia) existente por aquel entonces para luchar contra las enfermedades neoplásicas. Y por último, la leucemia mielógena crónica es, como su propio nombre indica, una enfermedad crónica con un pronóstico clínico mucho más favorable que la mayoría de los cánceres.
Alex inmediatamente nos presentó a su equipo en el que destacaba un joven británico, Nick Lydon, que a la postre seria el responsable de la generación de Gleevec más de una década después. De las vicisitudes de cómo se llegó desde esa reunión a la aprobación de Gleevec poco puedo contar en primera persona ya que dos años después me fui a Bristol Myers Squibb. Allí, curiosamente, no me dejaron iniciar un programa similar al que había aconsejado a Alex Matter en Ciba-Geigy. Según los ejecutivos económicos de la empresa, un fármaco que solo pudiera utilizarse en una enfermedad tan poco frecuente como la leucemia mielógena crónica nunca llegaría a generar revenues por encima de los 300 millones de dólares al año, la cantidad mínima para que se pudiera aprobar invertir en un proyecto en la empresa.
«la historia de gleevec, el primer inhibidor del oncogén bcr-abl aprobado ya en los albores del siglo xxi, fue bastante compleja»
Hoy, Gleevec genera más de 4.000 millones de dólares anualmente. Los expertos económicos no cayeron en que gracias a Gleevec, la supervivencia de los pacientes con este tipo de leucemia ha aumentado hasta casi el 99% y por lo tanto siguen tomando Gleevec durante muchos años, posiblemente durante el resto de sus vidas. Para terminar con este tema solo mencionar el destacado papel que jugó en esta historia un joven oncólogo prácticamente desconocido, Brian Drucker, que desde su hospital en Oregón convenció a los ejecutivos de Novartis (para entonces Ciba-Geigy ya se había fusionado con Sandoz, dando lugar a Novartis) para que le dieran una pequeña cantidad de STI-571 (el nombre químico de Gleevec) para poderlo probar en sus pacientes. El resto es historia.
Terapias dirigidas
La aprobación de Herceptin y Gleevec representó el nacimiento de lo que hoy en día conocemos como terapias dirigidas, también denominadas terapias individualizadas y, más recientemente, medicina de precisión desde que el presidente Obama acuñó este término en su discurso al Congreso de los EE.UU. en 2015.
Hoy en día existen fármacos selectivos contra unas 25 o 30 proteínas o dianas terapéuticas. Entre ellas, podemos distinguir aquellas responsables del desarrollo tumoral (denominados drivers) como es el anteriormente señalado BCR-ABL y las denominadas dianas accionables, es decir, aquellas que, como el receptor HER2, contribuyen al proceso tumoral pero no son las principales responsables de su iniciación y desarrollo inicial. Si tenemos en cuenta que gracias a la secuenciación masiva de genomas tumorales ya se han identificado más de 500 dianas entre drivers y dianas accionables, parece claro que aún nos queda mucho camino por recorrer.
Estratificación molecular de los tumores
Una de las consecuencias derivadas de la implantación de la medicina de precisión y el desarrollo de fármacos selectivos es la necesidad de identificar estas dianas mutadas o alteradas en los pacientes de cáncer. Obviamente, no se puede administrar un fármaco selectivo sin saber si la diana correspondiente está mutada o alterada. De otra forma no tendría actividad terapéutica alguna.
Además de los casos ya comentados de Herceptin para una subpoblación de tumores de mama que sobre expresa esta proteína o el caso de Gleevec para aquellos casos en los que se haya generado el oncogén BCR-ABL, principalmente la leucemia mielógena crónica, el caso más paradigmático y el que primero se implantó de forma rutinaria en la práctica clínica fue la estratificación de los adenocarcinomas de pulmón en función de las mutaciones existentes.
“Durante el último año se ha producido un nuevo avance en el mundo de la Oncología Molecular que está haciendo cambiar el paradigma básico del concepto de Medicina de Precisión: un tipo de tumor-un oncogén-un fármaco selectivo”
Este tipo de tumor, perteneciente al grupo de los tumores no microcíticos, no siempre está inducido por los mismos drivers, en este caso oncogenes. Las mutaciones más frecuentes son aquellas que ocurren en el oncogén KRAS (25%), en el receptor del factor de crecimiento epidérmico, denominado EGFR por sus siglas en inglés (15%) y en ALK, otro receptor tirosina-quinasa (5%).
En el primer caso, la identificación del oncogén KRAS no tiene consecuencias prácticas para el tratamiento de los pacientes ya que, desgraciadamente y a pesar de tratarse del primer oncogén humano identificado en tumores de pulmón en 1982, aún no existen fármacos selectivos contra esta proteína mutada por lo que los pacientes portadores de este oncogén no pueden beneficiarse de la medicina de precisión y tienen que ser tratados todavía con la quimioterapia clásica. Por lo tanto, no es necesario identificar estas mutaciones ya que a estos pacientes se les va a tratar igual que a aquellos en los que no se conocen sus drivers.
La situación es muy distinta para aquellos pacientes cuyos tumores de pulmón tienen mutaciones en el EGFR, normalmente mutaciones que activan su actividad tirosina-quinasa de forma constitutiva o desregulada, y en ALK, otro receptor tirosina-quinasa que se activa como consecuencia de alteraciones cromosómicas que generan proteínas de fusión de forma similar a la activación del oncogén BCR-ABL mencionado anteriormente. En estos dos casos, sí que es esencial para el paciente que el oncólogo conozca la presencia de estos genes mutados pues de ello dependerá el tipo de tratamiento y los fármacos con los que sea tratado.
Los primeros inhibidores del EGFR, Gefitinib y Erlotinib, fueron aprobados en 2004. Desde entonces, se han ido generando mejores y más potentes inhibidores (Lapatinib, Osimertinib, etc.), especialmente para combatir las resistencias que se generan en estos pacientes, en su mayoría mutaciones secundarias en el propio EGFR que les hace resistentes a los fármacos ya administrados.
En el caso del receptor ALK, el primer fármaco selectivo, Crizotinib, fue aprobado en 2011, tratándose del fármaco aprobado más rápidamente, en tan solo 4 años. Ahora bien, hay que puntualizar que Crizotinib ya se estaba desarrollando como inhibidor de otro receptor tirosina-quinasa muy parecido a ALK, el receptor MET. Al comprobar que podía actuar igualmente contra ambos receptores se procedió a su desarrollo clínico de forma selectiva contra ALK. En este caso, también se han observado la aparición de resistencias, por lo que ya existen en el mercado otros derivados de Crizotinib como Alectinib, etc.
Tumores agnósticos
Durante el último año, se ha producido un nuevo avance en el mundo de la Oncología Molecular que está haciendo cambiar el paradigma básico del concepto de Medicina de Precisión: un tipo de tumor-un driver-un fármaco selectivo. Es decir: un cáncer de mama-HER2 sobre expresado-Herceptina. O, si lo prefieren, un adenocarcinoma de pulmón-EGFR mutado-Erlotinib. Se trata del desarrollo de un nuevo concepto denominado tratamiento agnóstico de tumores (Tumor-Agnostic Treatment, en inglés), que consiste en la identificación de dianas moleculares sin conexión con el tipo de tumor en el que se encuentran.
Este nuevo concepto tiene su origen en la reciente aprobación por la FDA de dos nuevos fármacos, Larotrectinib y Entrectinib, ambos generados en pequeñas compañías biotecnológicas, LOXO en Stamford (CT) e Ignyta en San Diego (CA), respectivamente. Estos dos fármacos son inhibidores específicos de formas mutadas de una familia de genes denominados TRK, más concretamente NTRK1, NTRK2 y NTRK3.
“La historia de los oncogenes TRK me ha servido para paliar, aunque solo sea en una pequeña parte, la frustración de no existir aún fármacos selectivos contra los oncogenes RAS, 37 años después de su descubrimiento”
Este importante descubrimiento, no tanto por el número de pacientes que puedan beneficiarse de él (ver más bajo) sino por el nuevo concepto que han aportado a la Oncología, me ha hecho retrotraerme al año 1983, ya que el oncogén TRK fue descubierto en nuestro laboratorio y publicado en la revista Nature en febrero de 1986.
El nombre TRK deriva de su estructura molecular, establecida por Dionisio Martin-Zanca, entonces un investigador postdoctoral y ahora profesor de la Universidad de Salamanca. Resultó ser una fusión de un fragmento de tropomyosina, un componente de los filamentos de actina que forman el citoesqueleto de las células, y la región catalítica de un receptor tirosina-quinasa por aquel entonces desconocido y que luego demostramos que se trataba del receptor del factor de crecimiento nervioso NGF, un receptor esencial para la formación de neuronas nocicépticas tal y como publicamos cinco años más tarde en una serie de trabajos que aparecieron en la prestigiosa revista Cell. Asi pues, TRK deriva del nombre en inglés Tropomyosin-Receptor-Kinase.
El hallazgo de los oncogenes TRK
Históricamente, TRK fue el primer oncogén que resultó no pertenecer a la familia de oncogenes RAS, los primeros oncogenes humanos aislados. Desde el primer momento supimos que no se trataba de otro oncogén RAS ya que la morfología de las células transformadas era muy diferente. Durante un tiempo pensamos que habíamos abierto una nueva espita para el descubrimiento de nuevos oncogenes ya que TRK provenía de una biopsia tumoral no congelada procedente de un cáncer de colon que llegó al laboratorio de Stuart Aaronson un viernes por la tarde cuando ya no quedaba nadie.
Dado que esta biopsia no se iba a poder utilizar para generar líneas celulares (el objetivo principal de obtener este tipo de biopsias), me tomé la libertad de cortar un pequeño fragmento antes de congelar el resto. Yo mismo aislé el DNA y lo transfecté según el protocolo habitual. Desgraciadamente, el hecho de descubrir este nuevo oncogén utilizando DNA de una biopsia fresca fue una pura casualidad. Experimentos posteriores demostraron que la frecuencia de la identificación de oncogenes en muestras frescas y congeladas era básicamente la misma. Además, la mayoría de los oncogenes volvían a ser miembros de la familia RAS. No obstante, si no hubiera estado ese viernes por la tarde en el laboratorio, no hubiéramos podido descubrir ese oncogén. Parafraseando el viejo aforismo, “que la suerte te pille trabajando”.
«si no hubiera estado aquel viernes por la tarde en el laboratorio de stuart aaronson, no hubiésemos podido descubrir el oncogén trk»
Dada la poca frecuencia de este oncogén (nunca más volvimos a detectarlo), nuestro interés se derivó hacia la caracterización de su gen de origen. Es decir, el proto-oncogén TRK, que resultó ser el prototipo de una familia de receptores que nosotros denominamos TRKA, TRKB y TRKC y ahora son conocidos como NTRK1, NTRK2 y NTRK3 por las normas de nomenclatura de genes humanos. Esta familia de genes resultaron ser los receptores de la familia de las neurotrofinas, unos factores de crecimiento responsables de gran parte del desarrollo de nuestro sistema nervioso y cuyo prototipo como he indicado anteriormente es el NGF.
Esto nos permitió adentrarnos en un área de investigación fascinante como es la neurobiología pero que decidí abandonar cuando regresé a España para centrarme otra vez en el mundo de la Oncología Molecular. No hubiera tenido sentido que el director del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) que se estaba poniendo en marcha por aquel entonces, centrara su trabajo en el desarrollo del sistema nervioso. ¡Hay tanto que investigar y todo tan interesante! Pero hoy en día, los investigadores tenemos que centrarnos en temas específicos. Yo decidí volver a mis orígenes y seguir investigando el papel de los oncogenes RAS en el origen de ciertos cánceres como los adenocarcinomas de pulmón y páncreas.
Estratificación tumoral
Afortunadamente, los oncogenes TRK (NTRK1, NTRK2 y NTRK3) han vuelto a ser el centro de la investigación oncológica gracias, en primer lugar, al desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva que han permitido determinar que la activación de estos oncogenes, si bien no es frecuente, no se trata de casos únicos o aislados como pensamos en los años ochenta.
Según los datos de secuenciación masiva, los oncogenes TRK están mutados con alta frecuencia (>90%) en tumores muy raros como carcinomas secretores de mama, fibrosarcomas infantiles congénitos o nefronas mesoblásticos. También se han identificado con frecuencias intermedias, es decir, entre el 5 al 25%, en otros tumores también poco frecuentes como son los tumores spitzoides, tumores gastrointestinales estromales o en tumores infantiles papilares de tiroides. En los tumores más frecuentes como los carcinomas colorectales (de donde aislamos el primer oncogen TRK), de mama, pulmón, páncreas, melanoma etc., la frecuencia es inferior al 1%. Entonces, ¿cuál es la ventaja de conocer la existencia de estos oncogenes para estos pacientes de cánceres más frecuentes?
Muy sencillo, los tumores portadores de oncogenes TRK, independientemente de su tejido de origen o del tipo celular del que se han desarrollado, responden muy eficientemente a los inhibidores específicos Larotrectinib y Entrectinib mencionados anteriormente, con unas tasas de respuesta de más del 70% y con unos niveles de ausencia de progresión tumoral a dos años de más del 50% de los pacientes. Así pues, y por poner un ejemplo concreto, un paciente con un adenocarcinoma ductal de páncreas que tiene una expectativa de supervivencia a 5 años del 5%, si tuviera una mutación en un oncogén TRK y se le tratara con estos inhibidores específicos, su esperanza de vida podría subir a un 50%.
Ahora bien, si la frecuencia de estos oncogenes en los tumores más frecuentes es tan baja, ¿cómo los detectamos? Es aquí donde aparece la necesidad de estratificar molecularmente los tumores, independientemente del tipo de tumor que se trate. Hoy en día ya existen compañías que ofrecen la detección de 375 oncogenes por unos precios cada vez más asequibles. No es mi intención entrar en temas del control del gasto sanitario, pero sí es importante que nuestros oncólogos puedan valorar la eficacia de hacer estratificaciones moleculares que pueden salvar vidas, aunque sea en un porcentaje pequeño de pacientes, en lugar de dar tratamientos estándar sin conocer el espectro mutacional del tumor que están tratando.
En mi caso particular, la historia de los oncogenes TRK ha servido para paliar, aunque solo sea en una pequeña parte, la frustración de no poder disponer aún de fármacos selectivos contra los oncogenes RAS, 37 años después de su descubrimiento.
