Como es lógico, existe una gran expectación en todo el mundo ante los resultados que obtenga frente al COVID-19 un equipo de científicos japoneses de la Universidad de Tokio con el ensayo clínico que ya han protocolizado con dos fármacos comercializados para otras enfermedades.
Se trata del mesilato de Nafamostat, utilizado en Japón para tratar la pancreatitis aguda y antes en Europa como medicamento huérfano para la fibrosis quística, para ver si puede bloquear efectivamente el proceso de entrada viral requerido que el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 utiliza para propagarse y causar la enfermedad COVID-19.
Como describen en Cell los profesores Jun-ichiro Inoue y Mizuki Yamamoto, del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas Asiáticas del Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio, el medicamentos Nafamostat previene la fusión de la envoltura del virus con las membranas de la superficie de la célula huésped, el primer paso en la infección con el virus causante SARS-CoV-2.
Además, puede inhibir la fusión de la membrana a una concentración inferior a una décima parte del mesilato de Camostat, que recientemente se identificó por un grupo alemán como un inhibidor de la infección por SARS-CoV-2.
Tanto Nafamostat como Camostat se utilizaron en Japón como tratamientos para la pancreatitis y otras enfermedades. Este último es un inhibidor de la enzima proteasa. Los investigadores japoneses aseguran que los dos son viejos conocidos de los clínicos y tienen datos clínicos que demuestran sus perfiles de seguridad.
La reutilización de fármacos, una opción adecuada frente a COVID-19
Desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la pandemia, todavía no se ha podido demostrar la efectividad de fármacos para tratar la enfermedad COVID-19, causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.
Así, el profesor Inoue justifica que “teniendo en cuenta que la infección por SARS-CoV-2 se extiende por todo el mundo, la reutilización de medicamentos, que busca productos terapéuticos entre los ya existentes con registros de seguridad establecidos, parece ser extremadamente útil”.
Estos investigadores detallan que el ácido ribonucleico (ARN) genómico de los coronavirus está rodeado por una envoltura compuesta por una bicapa lipídica y proteínas.
El SARS-CoV-2 inicia la entrada de células humanas después de que la proteína Spike (proteína S) presente en la envoltura se une a un receptor de membrana celular ACE2. En este proceso, la proteína S se divide en S1 y S2 por una proteasa derivada de células humanas (enzima proteolítica) que se supone que es furina. Luego, S1 se une a su receptor, ACE2. El otro fragmento, S2, es escindido por TMPRSS2, una serina proteasa de la superficie celular humana, que da como resultado la fusión de la membrana.
Según concluyó Hoffmann et al. en Cell, ACE2 y TMPRSS2 son esenciales en las células de las vías respiratorias para la infección por SARS-CoV-2.
Este grupo de investigadores ya informó en 2016 que Nafamostat inhibe efectivamente la fusión de membrana iniciada por la proteína MERS-CoV S. Los científicos hicieron esto utilizando el ensayo de fusión de indicador de doble proteína dividida (DSP) para examinar una biblioteca que consta de 1.017 medicamentos aprobados por la autoridad federal estadounidense de drogas y alimentos (FDA).
Nafamostat y Camostat, dos fármacos efectivos
Este resultado de detección, junto con los datos experimentales de la infección por MERS-CoV de células Calu-3 derivadas de células epiteliales de las vías respiratorias cultivadas, hizo que estos investigadores japoneses propusieran que el fármaco Nafamostat podría ser eficaz para inhibir la infección por MERS-CoV.
En este estudio, se estableció el protocolo para un ensayo de fusión iniciada con proteína SARS-CoV-2 S. Así encontraron que en el rango de concentración de 10 a 1000 nM, el medicamento Nafamostat suprimió la fusión iniciada con proteína SARS-CoV-2 S utilizando células 293FT (derivadas de riñón fetal humano), que expresa ectópicamente ACE2 y TMPRSS2.
Posteriormente, llevaron a cabo un experimento similar usando células Calu-3, que se consideran un modelo apropiado para las células que el SARS-CoV infecta en humanos. Las bajas concentraciones en el rango de 1-10 nM de Nafamostat suprimieron significativamente la fusión de membranas. Esto es casi lo mismo que el rango de concentración para la inhibición de la fusión de la membrana por la proteína MERS-CoV S.
Los científicos japoneses también compararon los efectos de Nafamostat y Camostat. Descubrieron que Nafamostat inhibía la fusión iniciada por la proteína SARS-CoV-2 S a una concentración inferior a la décima parte que la necesaria para Camostat.
Fundamentados en la explicación anterior, concluyeron que Nafamostat es el fármaco más efectivo contra la fusión iniciada por la proteína SARS-CoV-2 S, entre los inhibidores de la proteasa utilizados en la práctica clínica y probados hasta ahora.
Potencial futuro de Nafamostat y Camostat para combatir COVID-19
Un dato a tener en cuenta es que el medicamento Nafamostat se administra por infusión intravenosa. Los científicos especularon con que la concentración sanguínea de Nafamostat después de la administración excedería la concentración necesaria experimentalmente para inhibir la fusión de la membrana a través de la proteína S del SARS-CoV-2.
Por lo tanto –detallan- se espera que Nafamostat evite que el SARS-CoV-2 se introduzca en las células humanas. Por su parte, Camostat es una droga oral. Los niveles en sangre después de su administración pueden ser inferiores a Nafamostat.
El profesor Inoue hace hincapié en que, frente al COVID-19, ambos fármacos podrían usarse solos o en combinación con otros medicamentos antivirales “que están dirigidos a procesos separados necesarios para la producción de virus, como la replicación de ARN o el procesamiento de proteínas virales”.
