Con el objetivo de entender mejor el eje intestino-cerebro, un equipo de investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) ha desarrollado un sistema de órganos en un chip, que replica las interacciones entre el cerebro, el hígado y el colon.
En humanos, son muchas las maneras en las que el cerebro y el intestino se conectan profundamente. Por eso los clínicos saben que un ataque de nervios puede provocar dolor físico en el estómago, mientras que las señales de hambre del intestino despiertan la irritabilidad.
Estudios recientes incluso han sugerido que las bacterias que viven en nuestro intestino pueden influir en algunas enfermedades neurológicas.
Ahora, este equipo del MIT ha sido capaz de modelar la influencia que tienen los microbios que viven en el intestino, tanto en el tejido cerebral sano como en las muestras de tejido derivadas de pacientes con el mal de Parkinson. Descubrieron que los ácidos grasos de cadena corta, que son producidos por microbios en el intestino y son transportados al cerebro, pueden tener efectos muy diferentes en las células cerebrales sanas y enfermas.
Martin Trapecar, autor principal de este estudio publicado en Science Advances, explica que si bien los ácidos grasos de cadena corta son en gran medida beneficiosos para la salud humana, “observamos que bajo ciertas condiciones pueden exacerbar aún más ciertas patologías cerebrales, como el plegamiento incorrecto de proteínas y la muerte neuronal, relacionadas con la enfermedad de Parkinson”. La coordinación estuvo a cargo de los profesores Linda Griffith y Rudolf Jaenisch, también del MIT.
La conexión intestino-cerebro
Durante varios años, en el laboratorio de Linda Griffith han desarrollado sistemas microfisiológicos; esto es, pequeños dispositivos que se pueden usar para cultivar modelos de tejidos diseñados de diferentes órganos, conectados por canales de microfluidos.
“En algunos casos, estos modelos pueden ofrecer información más precisa sobre las enfermedades humanas que los modelos animales”, detalla la profesora Griffith.
En un artículo publicado el año pasado, Griffith y Trapecar utilizaron un sistema microfisiológico para modelar las interacciones entre el hígado y el colon. Encontraron entonces que los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) pueden empeorar la inflamación autoinmune asociada con la colitis ulcerosa bajo ciertas condiciones.
Incluyen butirato, propionato y acetato, y también pueden tener efectos beneficiosos en los tejidos, incluida una mayor tolerancia inmunológica. Representan aproximadamente el 10% de la energía que las personas obtenemos de los alimentos.
En el nuevo estudio, el equipo del MIT decidió añadir el cerebro y las células inmunes circulantes a su sistema multiorgánico. El cerebro tiene muchas interacciones con el tracto digestivo, que pueden ocurrir a través del sistema nervioso entérico o mediante la circulación de células inmunes, nutrientes y hormonas entre órganos.
Hace algún tiempo, Sarkis Mazmanian, profesor de Microbiología en Caltech, descubrió en animales de laboratorio una conexión entre los SCFA y la enfermedad de Parkinson, confirmando la conexión intestino-cerebro. Demostró que los ácidos grasos de cadena corta que son producidos por bacterias a medida que consumen fibra no digerida en el intestino, aceleraron la progresión de la enfermedad, mientras que los roedores criados en un ambiente libre de gérmenes tardaron más tiempo en desarrollar este mal.
Alianza con el Instituto Whitehead
Conocedores de este estudio, los profesores Griffith y Trapecar decidieron explorar más a fondo esos hallazgos, utilizando su modelo microfisiológico. Y decidieron unirse con el laboratorio del profesor Rudolf Jaenisch, en el Instituto Whitehead.
El profesor Jaenisch había desarrollado previamente una forma de transformar las células de fibroblastos de los pacientes de Parkinson en células madre pluripotentes, que luego pueden inducirse a diferenciarse en diferentes tipos de células cerebrales (neuronas, astrocitos y microglia).
“Las células madre embrionarias -recuerda- son importantes porque tienen el potencial de generar cualquier tipo de célula en el cuerpo y, por tanto, tienen gran potencial para la medicina regenerativa”.
En su laboratorio, estudia la forma en que las células somáticas se reprograman a un estado pluripotente embrionario y utilizan células pluripotentes específicas del paciente para estudiar enfermedades humanas complejas.
Los neurocientíficos saben que, aproximadamente, el 80% de los casos de Parkinson no se pueden relacionar con una determinada mutación génica. El 20% restante sí tiene una causa genética.
Las células que los investigadores del MIT utilizaron para su modelo de Parkinson tienen una mutación que provoca la acumulación de una proteína llamada alfa sinucleína, que daña las neuronas y provoca inflamación en las células cerebrales.
El laboratorio del profesor Jaenisch también ha generado células cerebrales que tienen esta mutación corregida, pero por lo demás son genéticamente idénticas y del mismo paciente que las células enfermas.
Como explican Griffith y Trapecar en su trabajo, estudiaron primero estos dos conjuntos de células cerebrales en sistemas microfisiológicos, que no estaban conectados a ningún otro tejido, y encontraron que las células de Parkinson mostraban más inflamación que las células sanas corregidas. Las células de Parkinson también tenían alteraciones en su capacidad para metabolizar lípidos y colesterol.
Enfermedades afectadas por el eje intestino-cerebro
En otro momento, estos investigadores conectaron las células cerebrales a modelos de tejido del colon y el hígado, utilizando canales que permiten que las células inmunes y los nutrientes, incluidos los ácidos grasos de cadena corta, fluyan entre ellos.
Descubrieron que para las células cerebrales sanas es beneficioso estar expuestas a estos ácidos y les ayuda a madurar. Sin embargo, cuando las células cerebrales derivadas de pacientes con Parkinson se expusieron a ellos, los efectos beneficiosos desaparecieron. En cambio, las células experimentaron niveles más altos de plegamiento incorrecto de proteínas y muerte celular.
Estos efectos también los pudieron observar cuando eliminaron las células inmunitarias del sistema, lo que llevó a plantear la hipótesis de que los efectos están mediados por cambios en el metabolismo de los lípidos.
El siguiente paso de estos investigadores es ver qué otros tipos de enfermedades neurológicas pueden tener influencia del microbioma intestinal, según el eje intestino-cerebro.
De la importancia de este estudio basta con nombrar a los organismos que lo han financiado, todos ellos de EE UU: DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency), Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto de Biotecnologías Colaborativas del Ejército.
