El sarcoma de Ewing es el segundo tumor óseo maligno más común en niños, adolescentes y adultos jóvenes. También puede aparecer en tejidos blandos, siendo el tronco y las extremidades los sitios más comunes. Su incidencia promedio es de 2,93 casos por millón de personas al año. La mayoría de los pacientes tienen menos de 20 años.
El pronóstico del sarcoma de Ewing varía según el sitio del tumor primario, la presencia de metástasis y el tamaño del tumor. El tratamiento de primera línea con cirugía, radioterapia y quimioterapia multifarmacológica resulta en tasas de supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 60-70% en pacientes con sarcoma localizado, pero es menor del 20% si hay metástasis presentes en el diagnóstico, observándose un resultado inferior en pacientes menores de 18 años. No existe un tratamiento establecido para el sarcoma de Ewing recidivante; el tratamiento consiste en combinaciones de los mismos agentes utilizados como tratamiento previo (por ejemplo, alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa), radioterapia de pulmón y hueso y extirpación quirúrgica de la metástasis.
Sin embargo, el fracaso de la terapia de segunda línea es muy común y los agentes utilizados muestran toxicidad a corto y largo plazo. Los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante tienen un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a 5 años del 13%. El desarrollo de terapias es pues un desafío dada su rareza y la ausencia de terapia dirigida molecularmente (como dianas de quinasa clásicas). Por lo tanto, se necesitan urgentemente nuevos agentes terapéuticos con diferentes mecanismos de acción para tratar esta población de pacientes.
La lurbinectedina (Zepzelca) es un alcaloide de tetrahidroisoquinolina que inhibe la transcripción oncogénica principalmente al unirse a secuencias de ADN ricas en guanina alrededor de los promotores de genes, alterando así la estructura en 3D del ADN y expulsando los factores de transcripción oncogénicos de sus sitios de unión.
Retraso del crecimiento tumoral
La administración de lurbinectedina en ratones portadores de xenoinjertos de sarcoma de Ewing mostró retraso del crecimiento tumoral. Además, lurbinectedina mostró supresión de la actividad del factor de transcripción oncogénico EWS-FLI1 en ratones en concentraciones clínicamente alcanzables.
Clinical Cancer Research difundió un estudio clínico que evaluó la actividad de lurbinectedina en monoterapia en pacientes adultos con sarcoma de Ewing recidivante en términos de tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión, tasa de beneficio clínico y tasa de control de la enfermedad. Este estudio fue un ensayo clínico de fase II tipo Basket de un solo brazo, pero incluyendo varias cohortes con diferentes indicaciones.
En una de estas cohortes, se incluyeron 28 pacientes adultos con sarcoma de Ewing confirmado, que tenían enfermedad medible, con buen estado funcional (ECOG ≤2) y una función de órganos principales adecuada, sin metástasis en el sistema nervioso central y que habían recibido tratamientos previos con ≤2 líneas de quimioterapia para enfermedad metastásica o recurrente. Los pacientes recibieron lurbinectedina con una dosis de 3,2 mg/m2 administrados en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas.
El criterio principal de valoración fue la tasa global de respuesta objetiva. Los resultados de este estudio mostraron una tasa de respuesta del 14,3%, con una mediana de duración de la respuesta de 4,2 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,7 meses (IC del 95%, 1,4-4,3 meses), la tasa de beneficio clínico fue del 39,3% y la tasa de control de la enfermedad fue del 57,1%. Con una censura del 39%, la mediana de supervivencia global fue de 12,0 meses (IC del 95%, 8,5-18,5 meses). El tratamiento tuvo una tolerancia aceptable y el evento adverso moderado a severo más común fue la neutropenia (57%). También se observó anemia, trombocitopenia y neutropenia febril relacionada con el tratamiento (14% para cada uno de estos eventos). No se observaron muertes ni interrupciones del tratamiento debido a la toxicidad.
En este artículo se concluye que la Lurbinectedina es activa como tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante y que muestra un perfil de seguridad manejable, con lo que podría representar una alternativa valiosa a las terapias existentes para la enfermedad.
