Un equipo multidisciplinar de investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China revela el poder oculto de la proteína Gasdermin D para mantener la tolerancia a los alimentos en el intestino delgado. Es un avance para el tratamiento de las alergias alimentarias.
El estudio que aparece en Cell explica que las células epiteliales intestinales (IEC) son la barrera principal entre las células huésped y numerosos antígenos extraños; pero los investigadores aún no saben muy bien cómo inducen la inmunidad protectora contra los patógenos, mientras mantienen la tolerancia inmunológica a los alimentos.
La GSDMD es una proteína ejecutora de la piroptosis celular que, desde hace tiempo, atrae la atención de investigadores de todo el mundo.
Cuando las células se estimulan por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o patrones moleculares asociados a daños (DAMP), los receptores de señalización dentro de las células “activan la caspasa-1/4/5/8/11, lo que conduce a la escisión N-terminal de GSDMD y la generación del fragmento p30, que desencadena la piroptosis celular y la liberación de factores inflamatorios a través de la formación del inflamasoma”, como subrayan en este estudio.
Estas funciones se descubrieron principalmente en la exploración de células mieloides, mientras que GSDMD se expresa ampliamente en diversos tejidos y órganos en condiciones fisiológicas, incluido el intestino delgado, donde se expresa mucho como miembro de la familia gasdermina.
A pesar de este hallazgo, sus autores reconocen que las funciones no piroptóticas de GSDMD y su papel fisiológico específico en el intestino necesitan una mayor exploración.
Tolerancia a los alimentos
Los investigadores realizaron un análisis de transferencia de proteínas de GSDMD en células de diferentes tejidos en condiciones fisiológicas. Descubrieron que sólo las células epiteliales intestinales (IEC) en el intestino delgado mostraban un fragmento distinto de aproximadamente 13 kD.
La exploración adicional reveló que este fragmento se originó en el terminal N de GSDMD y “se escindió por caspasa-3/7 en D88 de GSDMD”. En este contexto, demostraron que “el fragmento N-terminal de 13 kD se transloca al núcleo e induce la transcripción de moléculas MHCII en los IEC del intestino delgado superior”.
Usando técnicas como la secuenciación de ácido ribonucleico (ARN) de una sola célula, encontraron que “el agotamiento del fragmento resultó en una disminución de la expresión de moléculas MHCII en las IEC, lo que llevó a una reducción en las células reguladoras Tipo 1 (células Tr1). Dado que las células Tr1 se consideran cruciales para inducir la tolerancia alimentaria, se especuló que el fragmento N-terminal de 13 kD de GSDMD participa en última instancia en la inducción de la tolerancia alimentaria”.
Para probar esta hipótesis, desarrollaron dos modelos en murinos y confirmaron que la proteína GSDMD desempeña un papel fisiológico en el intestino, “al contribuir al establecimiento de la tolerancia alimentaria del huésped”.
Este estudio desveló cómo se forma el fragmento N-terminal de GSDMD en la parte superior del intestino delgado en condiciones inducidas por alimentos.
En este complicado proceso, estos científicos destacan que “el fragmento ingresa al núcleo con la ayuda del complejo de poros nucleares y mejora la regulación transcripcional de STAT1 en CIITA, lo que resulta en una mayor expresión de moléculas MHCII en IEC. Esto, a su vez, desencadena un aumento de las células Tr1 e induce la tolerancia a los alimentos, lo que ofrece nuevos conocimientos para el tratamiento de las alergias alimentarias”.
