Un equipo de científicos del departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tokio ha diseñado y analizado más de 4.000 análogos artificiales del antibiótico gramicidina A, para dotarle de mayor eficacia frente a las actuales infecciones bacterianas.
La estrategia sintética para mejorar la química natural seguida por estos investigadores ha conseguido transformar uno de los antibióticos más antiguos (ochenta años) en versiones que, en pruebas de laboratorio preliminares, parecen ser medicamentos más seguros y eficaces.
La gramicidina A se descubrió originalmente en las bacterias del suelo y se convirtió en el primer antibiótico fabricado comercialmente a principios de la década de 1940. Los médicos continúan prescribiéndolo en la actualidad en formulaciones farmacéuticas como crema o gotas tópicas, para algunas infecciones de la piel, los ojos y la garganta, pero no se puede usar como píldora o inyección.
Este antibiótico elimina las bacterias al perforarse a sí misma a través de la membrana celular, lo que esencialmente permite que la célula se filtre a través de túneles de tamaño nanométrico, denominados canales iónicos. Estos canales iónicos no regulados causan el mismo caos en las células humanas cuando se usa gramicidina A dentro del organismo.
La función de canal iónico de la gramicidina A ha fascinado a los científicos desde hace tiempo porque estas estructuras son universales en los seres vivos. Los canales iónicos humanos están involucrados en todo, desde la función cerebral hasta la presión arterial.
Aproximadamente 350 análogos artificiales de la gramicidina A se han desarrollado en los últimos 80 años, todos con propiedades similares al original y, por lo tanto, no pueden usarse en humanos.
Análisis de 4.000 análogos artificiales
Sin embargo, ahora, un equipo del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tokio ha diseñado y analizado más de 4.000 análogos artificiales de gramicidina A, como detallan en Nature Communications.
Hiroaki Itoh, miembro de este equipo de científicos, recuerda que “por lo general, la síntesis de productos naturales es una tarea muy difícil y complicada. Hay muchos pasos para fabricar estas moléculas grandes y, al final, los rendimientos sintéticos son muy bajos, por lo que los enfoques sintéticos como la síntesis de un compuesto de una perla que usamos todavía son poco comunes con productos naturales”.
La gramicidina A es una espiral de 15 aminoácidos, los componentes básicos de los péptidos, que son proteínas cortas. Los investigadores seleccionaron estratégicamente seis de esos aminoácidos que podrían modificarse sin perder aspectos esenciales de la estructura normal de la gramicidina A.
Cada uno de esos seis aminoácidos podría intercambiarse con cuatro aminoácidos diferentes para cambiar la forma en que el péptido se une, lo que lleva a un total de 4.096 variaciones.
“En realidad, esta fue una operación totalmente manual. Fue una lucha para la estudiante a cargo del proyecto, pero ella es muy trabajadora y logró un gran logro con esta investigación. Considerando la línea de tiempo normal de la química de productos naturales, esto fue rápido”, reconoce Itoh.
La estudiante Yuri Takada, quien posteriormente recibió su doctorado, es la primera autora de este estudio y ahora trabaja como investigadora postdoctoral en la Universidad británica de Cambridge.
Viejo antibiótico, nuevas infecciones
Los investigadores comenzaron a probar sus nuevas versiones de gramicidina A para determinar su actividad contra la infección bacteriana por estreptococo. A continuación, se evaluó a los de mayor rendimiento para determinar su capacidad potencial para no eliminar indiscriminadamente células humanas, probando sus reacciones con células sanguíneas de conejo y células leucémicas de ratón.
Estas pruebas identificaron alrededor de 10 variaciones de gramicidina A como futuros fármacos antibacterianos. Los resultados también permitieron a los investigadores identificar cómo los cambios estructurales específicos de los aminoácidos afectan la función general de la molécula. Esta información fundamental de estructura-función, es crucial para comprender por qué y cómo funcionan los productos farmacéuticos.
También midieron la capacidad de formación de canales iónicos de las nuevas versiones de gramicidina A con mejor rendimiento. Aunque habían reducido la toxicidad para las células de mamíferos, su capacidad de formación de canales iónicos se mantuvo fuerte. Estas modificaciones sutiles en unos pocos aminoácidos podrían transformar la función formadora de canales iónicos de la gramicidina A de indiscriminada a específica de bacterias.
Para Itoh, “lo más importante es que esta estrategia se puede utilizar para otros tipos de productos naturales y otros compuestos formadores de canales iónicos. Durante mucho tiempo se creyó que era muy difícil realizar una actividad formadora de canales iónicos selectiva de especies, pero nuestro estudio demostró que la gramicidina A puede tener una actividad muy selectiva para las bacterias”.
